Wirusy i choroby nowotworowe

Wirusy i choroby nowotworowe

Poza czynnikami fizycznymi i chemicznymi, źródło nowotworzenia mogą stanowić czynniki biologiczne takie jak wirusy, które ingerując w naturalny cykl komórki mogą prowadzić do nadmiernej proliferacji komórki i szkodliwych mutacji, które są przyczyną kancerogenezy. Wirusy onkogenne są odpowiedzialne za ok 10-15% przypadków nowotworów. Poniżej zostanie zaprezentowany przegląd zależności pomiędzy zakażeniami wirusami onkogennymi a wywoływanymi przez nie chorobami nowotworowymi, z uwzględnieniem patomechanizmu przyczyniającego się do nowotworzenia.

 

Wśród wirusów onkogennych można wyróżnić zarówno RNA, jak i DNA wirusy. W zależności od kwasu nukleinowego różni je mechanizm działania na komórkę. W przypadku wirusów DNA często dochodzi do blokowania genów supresorowych poprzez oddziaływanie białko-białko. Natomiast w przypadku retrowirusów (RNA wirusy) następuje produkcja onkogenu, który stanowi zmutowaną formę prawidłowych genów komórki gospodarza. Wirusy mogą więc wywierać wpływ na onkogenezę poprzez zarówno zmienioną ekspresję genów, jak i na drodze regulacji białek odpowiedzialnych za proliferację oraz apoptozę komórki.

 

W przypadku wirusa Epsteina-Barra (EBV) zaobserwowano, że stanowi czynnik sprawczy niektórych chorób limfoproliferacyjnych komórek B oraz raka nosogardła, jak również jest związany z rozwojem chłoniaka Burkitta. EBV infekuje limfocyty B oraz komórki nabłonka wchodząc odpowiednio w stan uśpienia lub w cykl lityczny. Jedno z białek produkowanych przez wirusa stanowi fosfoproteina wiążąca DNA – jądrowy antygen EBV 1 (EBNA-1), który odpowiada m.in. za regulację transkrypcji genów komórki. Z badań wynika także, że EBNA-1 może działać jako onkoproteina poprzez zwiększenie produkcji reaktywnych form tlenu – przyczyniając się do zwiększenia stresu oksydacyjnego i niestabilności genomu. Inne białko wirusa - EBNA-2, indukuje ekspresję genów m.in. receptora EBV/CR2 (CD21) oraz antygenu CD23, a także wpływa na aktywację sygnalizacji Notch i PU.1 zależne zwiększenie c-końcowej esterazy ubikwityny L1 (UCHL1), która odgrywa rolę w rozwoju niektórych nowotworów limfoidalnych.

Natomiast wirusowa onkoproteina LMP-1 wpływa na aktywację genów promujących proliferację komórki gospodarza (EGRF) oraz hamujących apoptozę (Bcl-2). Poza tym dzięki wpływowi na receptor czynnika martwicy nowotworów (TNFR), wykazuje zdolność do aktywacji jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF-κB oraz kaskad kinaz MAPK, PI3K/Akt oraz Jak/STAT.

Małe RNA kodowane przez EBV (EBER) 1 i 2 w badaniach in vitro wpływają na zdolność wzrostu komórek zainfekowanych w miękkim agarze, a także na oporność na apoptozę wzbudzaną przez (IFN-α) oraz produkcję interleukiny 10 (IL-10), która działa jako autokrynny czynnik wzrostu.

 

Z kolei wirus Brodawczaka Ludzkiego (HPV) jest związany z rozwojem raka szyjki macicy. Jak zaobserwowano, w prawie 100% przypadków raka szyjki macicy występuje materiał genetyczny HPV.

HPV-16, -18 oraz -31 stanowią typy wysokiego ryzyka. W rozwoju raka szczególną rolę odgrywają produkty genów wirusowych E6 oraz E7, które wpływają na funkcję białek supresorowych w komórce gospodarza. Białka E6 i E7 są produkowane, gdy dojdzie do integracji materiału genetycznego wirusa z DNA gospodarza – komórki te dzielą się znacznie szybciej i tworzą pulę nieśmiertelnych komórek, które stanowią źródło kolejnych mutacji i rozwoju nowotworu. W badaniach na myszach zaobserwowano, że białko E7 promuje powstawanie łagodnego nowotworu, w przeciwieństwie do E6, które jest związane z przyspieszeniem progresji do nowotworu złośliwego.

Białko E7 jest fosfoproteiną zawierającą dwa palce cynkowe, która wiąże i upośledza działanie białka RB, co pozwala na kontynuację cyklu komórkowego i promocję wzrostu dzięki fosforylacji i uwalnianiu czynnika E2F, a także cykliny A oraz E. Białko E7 jest również zdolne do wiązania m.in. deacetylazy histomów (HDAC), podjednostki S4 proteasomu, czynnika AP-1 czy białka wiążącego sekwencję TATA (TBP), dodatkowo wpływając na niestabilność genomu. Natomiast białko E6 tworzy kompleks z ligazą ubikwityny, która wiąże powoduje degradację białka p53, co także pozwala na kontynuację cyklu komórkowego uszkodzonej komórki. Białko E6 wiąże również koaktywator p53 – p300/CBP co zakłóca dodatkowo działanie białka p53 oraz inaktywuje m.in. p21, p27, hDlg, MUPP1, hScrib, a także może wpływać na sygnalizację Notch powodując aktywację promotora dla odwrotnej transkryptazy telomerazy (hTERT). Ponadto wiąże białko proapoptotyczne Bak i promuje fosforylację RB.

 

Ludzki wirus limfotropowy komórek T (HTLV-1) jest wirusem RNA ściśle związanym z rozwojem ostrej białczki T-komórkowej (ATL). Białko TAX kodowane przez wirusa jest odpowiedzialne za indukcję kancerogenezy poprzez oddziaływania z wieloma białkami gospodarza powodując m.in. stymulację wzrostu komórki, hamowanie naprawy DNA oraz wpływ na cykl komórkowy poprzez aktywację kinaz zależnych od cyklin. Poza tym tworzy kompleks z białkiem CREB stymulując transkrypcję wirusa oraz wpływając na zmiany epigenetyczne chromatyny poprzez acetylację histonów. TAX działa również poprzez czynniki transkrypcyjne NF-κB i AP1, a także zakłóca działanie białek supresoworych (np. poprzez wiązanie i promocję degradacji defosforylowanego białka RB) i promuje proliferację komórki – przyspiesza fazę G1 cyklu komórkowego, aktywuje cyklinę E oraz CDK2, wiąże i stabilizuje cyklinę D3 i D2 oraz kompleks cyklina D/CDK4. Ponadto aktywuje ekspresję hTERT oraz hamuje mechanizmy komórkowe naprawy DNA.

W rejonie pX kodującym białko TAX znajdują się także inne inne białka, które prawdopodobnie także są wymagane do rozpoczęcia onkogenezy: p12, p8, p30 oraz p13.

Białko p12, jak wynika z obserwacji, jest zdolne do aktywacji szlaku JAK/STAT, poprzez który wywiera wpływ na aktywację proliferacji limfocytów T. Natomiast p30 wykazuje zdolność do regulacji białek apoptozy i cyklu komórkowego, a także prawdopodobnie promuje transformację komórki poprzez sygnalizację c-Myc.

 

Wirusem wykazującym silny związek z nowotworzeniem jest także Wirus Zapalenia Wątroby typu B (HBV), który wpływa na znacznie wyższe ryzyko zachorowania na raka wątrobowokomórkowego (HCC) w porównaniu z osobami niezakażonymi. Infekcja HBV prowadzi do rozwoju odpowiedzi immunologicznej gospodarza, która prowadzi z kolei do martwicy, zapalenia i regeneracji narządu. Zgodnie z badaniami wydaje się, że kluczową rolę odgrywa tutaj białko wirusowe HBx, które prawdopodobnie aktywuje protoonkogeny poprzez aktywację wielu kaskad kinaz m.in. RAS-RAF-MAPK, ERK, SAPK, oddziaływanie z NF-κB oraz wiązanie i inaktywację białka p53.

Odkryto kilka miejsc uprzywilejowanych do integracji materiału genetycznego HBV z DNA gospodarza, co wpływa na ingerencję w geny stanowiące regulatory proliferacji komórki: CCNE1 (cyklina E1 regulująca przejście z fazy G1 do S), FN1 (fibronektyna), MLL4 (metylotransferaza histonów), ROCK1 (kinaza regulująca polimeryzację aktyny), SENP5 (proteaza białek) oraz TERT (telomaraza).

 

Wirus Zapalenia Wątroby typu C (HCV), którego materiał genetyczny stanowi RNA, także zwiększa ryzyko zachorowania na raka wątrobowokomórkowego (HCC). Białko rdzenne HCV oddziałuje z wieloma czynnikami transkrypcyjnymi (hnRNP, LZIP, RNA helikazą, p53, p21, DDX3, NF-κB) oraz wpływa na aktywację szlaków m.in. Ras-Raf-MAPK. Prawdopodobnie wpływa także na wzrost aktywności szlaku Wnt promując wzrost komórki. Z kolei białko NS3 wirusa HVC jest zdolne do wiązania p53.

 

Wirus Opryszczki związany z mięsakiem Kaposiego (KSHV), znany również jako wirus opryszczki 8 (HHV8) odpowiada za rozwój większości przypadków mięsaka Kaposiego, który jest mięsakiem tkanek miękkich pochodzenia naczyniowego oraz pierwotnego chłoniaka wysiękowego (PEL). Do rozwoju mięsaka Kaposiego dochodzi na skutek niedoborów odporności u osób zakażonych wirusem HIV oraz u innych pacjentów z obniżoną odpornością. KSHV działa poprzez kilka mechanizmów promujących proliferację komórek oraz zapobieganie apoptozie dzięki produkcji wielu białek podobnych do form ludzkich m.in. poprzez produkcję cyklin wirusowych (np. v-cyklina D) oraz wirusowych białek anty-apoptotycznych (vBcl-2), a także vIL-6, vMIP-I, vFLIP, vGPCR, vIRF-1.

Szczególnie ważne jest także wirusowe białko LANA (czynnik jądrowy związany z latencją), które jest zaangażowane w zaburzanie mechanizmów proliferacji komórkowej poprzez kontrolę aktywności szlaku WNT (wiąże kinazę 3β syntazy glikogenu) oraz inaktywację białka p53 i defosforylację białka RB co z kolei powoduje aktywację promotorów regulujących czynnik E2F.

Kolejnym celem LANA jest czynnik AP-1, który następnie wpływa na aktywację i ekspresję m.in. IL-6, Id-1, Sp-1, RING/Brd2, MNDA, p300.

Natomiast v-cyklina D promuje przejście komórki z fazy G1 do S cyklu komórkowego, a vGPCR aktywuje szlaki sygnalizacji fosfatydyloinozytolu i podnosi poziom produkcji cytokin.

KSHV produkuje również białko podobne do LMP-1 wirusa EBV – LAMP, które hamuje działanie p53 oraz kinazy białkowej R (PKR) aktywującej apoptozę i aktywację kaspazy 3 - wpływając na przeżywalność komórki.

Prawdopodobnie nie wszystkie komórki mięsaka Kaposiego ulegają transformacji i do proliferacji potrzebują czynników wzrostu z zewnątrz, co sugeruje oddziaływanie parakrynne oraz autokrynne czynników wydzielanych przez komórki zakażone wirusem KSHV.

 

W ostatnich latach został odkryty poliomawirus związany z komórkami Merkla (MCV) – odpowiedzialny za raka Merkla, który jest rzadkim, neuroendokrynnym nowotworem skóry występującym u ludzi starszych. W tym przypadku integracja materiału genetycznego wirusa z DNA gospodarza nie jest częścią cyklu wirusa i dochodzi do niej rzadko. Badania wykazały, że integracja jest w tym przypadku ściśle związana z rozwojem nowotworu i bierze w niej udział duży antygen T oraz mały antygen t. Dokładne poznanie mechanizmów transformacji nowotworowej wymagają jednak dalszych badań. Prawdopodobnie immunosupresja podobnie jak w przypadku mięsaka Kaposiego predysponuje do rozwoju nowotworu.

 

Podsumowując opisany powyżej wpływ zakażeń siedmioma wirusami onkogennymi na nowotworzenie wskazuje na różnorodność mechanizmów wpływających na kancerogenezę. Część wirusów wymaga ingerencji z genomem gospodarza do wpływu na proliferację komórki. Natomiast inne produkują białka podobne do naturalnie występujących w komórce, aby w ten sposób przeprogramować cykl komórkowy na swoje potrzeby. Samo zakażenie wirusem nie powoduje od razu rozwoju nowotworu – aby to nastąpiło potrzebny jest dłuższy okres, w którym na skutek zaburzenia mechanizmów regulacyjnych następuje kumulacja szkodliwych mutacji w komórce. Dzięki temu dokładne poznanie mechanizmów molekularnego oddziaływania wirusa na komórkę oraz cyklu wirusa, daje nadzieję na skuteczną walkę z nowotworzeniem o podłożu wirusowym.

Komentarze

Nikt nie dodał jeszcze komentarza - bądź pierwszy!
Piszesz jako
Gość
captcha
Przepisz proszę tekst z obrazka powyżej

Film na dziś

Kwartalnik_lg
Współpracujemy z: grey_thumb_logo grey_thumb_Apharma-Logo grey_thumb_cosmeticlab grey_thumb_cebim_logo_p3_v2_fin-full grey_thumb_logo-eppendorf grey_thumb_ELPHARMA_LOGO grey_thumb_logo_lab-jot grey_thumb_logo_claim_rgb