Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Pro-oksydacyjne działanie związków naturalnych w terapii nowotworów
Pro-oksydacyjne działanie związków naturalnych w terapii nowotworów
Działanie przeciwnowotworowe substancji naturalnych, takich jak polifenole roślinne, często przypisuje się ich właściwościom antyoksydacyjnym. Ochrona przed negatywnym działaniem reaktywnych form tlenu jest z pewnością niezbędna na wielu etapach metabolizmu komórkowego. Czy jednak do zwalczenia komórek nowotworowych potrzeba takich samych środków jak te, które chronią komórki zdrowe? W przypadku nowotworów podtrzymywanie warunków stresu oksydacyjnego może być pomocne w zwalczaniu choroby. Badania na poziomie molekularnym odsłaniają inną twarz znanych związków naturalnych, które mogą wspierać tradycyjną terapię na drodze działania pro-oksydacyjnego.

 

Obecność reaktywnych form tlenu (RFT), których głównym źródłem w komórkach jest proces oddychania tlenowego zachodzący w mitochondriach, wymaga obecności wydajnych mechanizmów ochronnych. Na straży homeostazy komórkowej stoją enzymy antyoksydacyjne, które działają jako zmiatacze wolnych rodników bądź neutralizatory toksycznych mediatorów stresu oksydacyjnego. Glutation, dzięki właściwościom redukującym, uczestniczy w bezpośredniej neutralizacji RFT (takich jak rodnik hydroksylowy czy tlen singletowy) bądź działa jako kofaktor dla innych enzymów detoksykacyjnych. Tioredoksyny uczestniczą w przekazywaniu elektronów w procesie redukcji utlenionych białek i utrzymywaniu cykli katalitycznych enzymów zaangażowanych w regulację potencjału redoks. Dysmutazy ponadtlenkowe katalizują reakcję dysmutacji anionorodnika ponadtlenkowego do nadtlenku wodoru, który jest następnie rozkładany do wody i tlenu przez enzym katalazę. Zarówno w komórkach zdrowych, jak i nowotworowych, enzymy antyoksydacyjne produkowane są w odpowiedzi na obecność RFT i zaburzenia potencjału redoks za pośrednictwem nadrzędnych regulatorów, takich jak czynnik transkrypcyjny Nrf2. Gdy ochrona ta jest niewystarczająca, RFT przyczyniają się do niszczenia struktur komórkowych, w tym DNA, co może prowadzić do powstawania mutacji. Zmiany te mogą być następnie przyczyną nabycia przez komórkę cech inwazyjnych i transformacji nowotworowej.
 

Nowotwory uzależnione od reaktywnych form tlenu

Przez wiele lat proces nowotworzenia utożsamiany był głównie z aktywacją onkogenów lub dezaktywacją genów supresorowych. Hipoteza ta stała się podstawą tak zwanych terapii celowanych, które polegają na zahamowaniu aktywności konkretnych białek uczestniczących w procesie nowotworzenia. Jednak ze względu na swoją specyficzność, terapie te mogą być stosowane jedynie w określonych typach nowotworów, zaś heterogenność populacji zmienionych komórek często jeszcze bardziej ogranicza zastosowanie „celowania” w pojedyncze białko. Najnowsze badania wskazują na inną strategię, która w odróżnieniu od terapii celowanych, może być bardziej uniwersalna. Opiera się ona na różnym sposobie funkcjonowania komórek nowotworowych i zdrowych w warunkach stresu oksydacyjnego. Podczas gdy RFT wykazują na ogół szkodliwe działanie wobec komórek zdrowych, w przypadku komórek nowotworowych pełnią one dwojaką rolę. Działanie mutagenne wolnych rodników przyczynia się do transformacji nowotworowej, tak więc obecność RFT jest niezbędna w początkowym etapie kancerogenezy i ekspansji klonalnej. W dalszym etapie funkcjonowania komórek nowotworowych także obserwuje się stale podwyższony poziom RFT w porównaniu do komórek zdrowych. Wzrost ten indukowany jest w procesie transdukcji komórkowych sygnałów onkogennych, takich jak K-Ras. Stała obecność RFT sprzyja nagromadzeniu kolejnych mutacji promujących proces angiogenezy, proliferacji i dalszego reprogramowania metabolizmu komórek. Konsekwencjami stale podwyższonego poziomu RFT w komórkach nowotworowych jest zmiana przepuszczalności mitochondrialnej błony komórkowej  i wyciek enzymów inicjujących proces apoptozy. Broniąc się, komórki nowotworowe zwiększają aktywność mechanizmów antyapoptotycznych, a także obniżają aktywność mitochondriów poprzez wzmożony udział ścieżki glikolitycznej. Adaptacja do panujących warunków stresu oksydacyjnego jest więc dla komórek nowotworowych naturalnym procesem, w który zaangażowane są także enzymy antyoksydacyjne. Te same mechanizmy, które wzmagają sygnalizację z udziałem RFT, są jednocześnie zaangażowane w procesy minimalizacji uszkodzeń z udziałem opisanych wcześniej enzymów. Przedstawione różnice w tolerancji stresu oksydacyjnego między komórkami zdrowymi a nowotworowymi sprawiają, że te ostatnie są znacznie bardziej wrażliwe na zaburzenia potencjału redoks, co może stanowić istotne okno terapeutyczne.
 

Związki naturalne w walce z nowotworami

Ponad 60% obecnie stosowanych leków przeciwnowotworowych pochodzi ze źródeł naturalnych. Wśród nich wymienić można doksorubicynę, która zaburza replikację na skutek interkalacji do podwójnej nici DNA oraz paklitaksel, który hamuje depolimeryzację mikrotubul podczas mitozy. Choć mechanizmy działania są różne, oba leki pośrednio indukują silny stres oksydacyjny. Potencjał antyoksydacyjny komórek nowotworowych jest znanym wyznacznikiem ich wrażliwości na terapię. Działanie przeciwnowotworowe substancji naturalnych, takich resweratrol, kurkumina czy galusan epigallokatechiny (EGCG), często przypisuje się ich właściwościom antyoksydacyjnym. Wiele związków naturalnych ma zdolność bezpośredniego zmiatania wolnych rodników, hamowania produkcji RFT lub pośredniej aktywacji ścieżki Nrf2 – co prowadzi do zwiększenia odpowiedzi antyoksydacyjnej komórki. W kontekście przytoczonych dotąd informacji, właściwości te wydają się korzystne w znaczeniu chemoprewencyjnym. W dalszych etapach rozwoju choroby zasadność stosowania antyoksydantów wydaje się jednak mniejsza. Badania dowodzą, że w różnych typach nowotworów zwiększona aktywność enzymów antyoksydacyjnych wiąże się ze słabszym działaniem leków. Skąd zatem biorą się właściwości antynowotworowe polifenoli roślinnych? Wyniki badań wykazują, że wyższe dawki polifenoli (>50 µM) oraz obecność metali przejściowych promują ich właściwości pro-oksydacyjne, m.in. na drodze zahamowania ścieżki Nrf2. Wśród nich wyróżnić można takie związki jak apigenina, chryzyna, luteolina, wogonina – flawony, których działanie antynowotworowe skorelowane jest z właśnie zahamowaniem szlaku Nrf2. Szereg związków naturalnych, takich jak EGCG czy plumbagina, ma zdolność hamowania aktywności enzymów antyoksydacyjnych (glutation, tioredoksyny, dysmutazy ponadtlenkowe, katalaza), przez co sprzyja apoptozie komórek nowotworowych i zmniejszeniu rozmiaru guzów.

Sznarkowska i wsp. (2017) Oncotarget

Wydaje się zatem, że mechanizm działania związków naturalnych uzależniony jest od stadium rozwoju nowotworu, a także od stosowanej dawki. Wciąż niewiele jest danych klinicznych wskazujących na możliwe działanie synergistyczne między tradycyjnymi lekami przeciwnowotworowymi a związkami naturalnymi, które selektywnie zwiększałyby wrażliwość zmienionych komórek,  a także niwelowały skutki uboczne terapii.
 

Nowe związki hamujące aktywność Nrf2

Różnica w potencjale redoks między komórkami prawidłowymi a nowotworowymi jest doskonałym celem dla nowych terapii. Dr Alicja Sznarkowska z Międzyuczelnianego Wydziału Biotechnologii UG i GUMed jest jednym z badaczy poszukujących nowych związków naturalnych, które hamują odpowiedź antyoksydacyjną komórek nowotworowych i indukują w nich stres oksydacyjny 

- W swoich badaniach próbuję odpowiedzieć na pytanie czy niskocząsteczkowe związki naturalne, pochodzące m.in. z nasion lotosu orzechodajnego oraz z roślin z rodziny dyniowatych, mają zdolność do selektywnej eliminacji komórek raka płuca przez zahamowanie ich obrony antyoksydacyjnej - mówi autorka projektu. - Komórki raka płuca charakteryzują się wysokim bazowym poziomem stresu oksydacyjnego, więc do przeżycia potrzebują aktywacji mechanizmów obronnych niwelujących szkodliwe skutki działania RFT, takich jak ścieżka Nrf2. Wykorzystując linie komórkowe o różnej aktywności czynnika Nrf2 oraz technikę interferencji RNA, badam czy potencjał przeciwnowotworowy wybranych związków naturalnych zależy od zahamowania przez nie odpowiedzi antyoksydacyjnej zależnej od Nrf2.

Dr Sznarkowska prowadzi badania w ramach projektu NCN PRELUDIUM nr 2015/17/N/NZ3/03773 realizowanego na Uniwersytecie Gdańskim.

KOMENTARZE
news

<Maj 2017>

pnwtśrczptsbnd
2
3
4
Rekrutacja na Studia Doktoranckie
2017-05-04 do 2017-06-01
5
6
7
8
11
Seminarium Praktyczna Szkoła Barwy
2017-05-11 do 2017-05-11
14
17
18
20
21
22
Przygotowanie wytwórni do Inspekcji GMP
2017-05-22 do 2017-05-22
27
28
29
30
31
1
2
3
4
Newsletter