Na wydajność chemioterapii ma wpływ wiele czynników włączając zmiany somatyczne w guzie jak również polimorfizm genetyczny u chorego. W najnowszym PNAS opublikowane zostały wyniki badań wskazujące na ważną rolę poziomu topoizomerazy jako czynnika modyfikującego efektywność chemioterapii nakierowanej na ten enzym. Topoizomerazy jako enzymy uwalniające DNA od superskrętów generowanych podczas rozwijania helisy pełnią ważną rolę podczas replikacji DNA. Replikacja natomiast jest procesem ściśle związanym z namnażaniem się komórek, dlatego jest naturalnym celem dla leków przeciwnowotworowych. Inhibitory topoizomerazy jak doxorubicin (dostępny na rynku pod nazwą Adriamycin) są szeroko stosowane z powodzeniem w terapii nowotworów złośliwych. Często jednak można się spotkać z opornością na ten lek szczególnie po nawrocie nowotworu. Wykorzystując technikę RNAi wraz z dobrze poznanym mysim modelem chłoniaka, naukowcy podjęli się scharakteryzowania podstaw różnej odpowiedzi organizmu na terapię inhibitorami topoizomerazy. Doświadczenia prowadzone in vitro i in vivo doprowadziły do identyfikacji genu Top2A (genu topoizomerazy II), którego poziom ekspresji jest głównym czynnikiem modyfikującym wrażliwość nowotworu na doxorubicin. Badania wykazały, że wyciszenie tego genu powoduje odporność na doxorubicin. Analogicznie, pokazano również wpływ supresji genu Top1 (topoizomerazy I) na oporność na camptothecin, inhibitor topoizomerazy I. Dodatkowo, nowotwór nawracający po terapii wykazuje spontaniczne zmiany w poziomie topoizomerazy, co potwierdziły badania in vitro. Wyniki te wskazują strategie polepszania wydajności inhibitorów topoizomeraz w terapii nowotworowej jak również potwierdzają skuteczność wykorzystania krótkiego RNA w kształcie spinki do włosów (short-hairpin RNA, shRNA) w poszukiwaniu genetycznych determinantów odpowiedzi na chemioterapię.


Topoisomerase levels determine chemotherapy response in vitro and in vivo; Darren J. Burgess, Jason Doles, Lars Zender, Wen Xue, Beicong Ma, W. Richard McCombie