U 90 – 95 % osób, które uległy zakażeniu prątkami gruźlicy rozwija się reakcja obronna, która doprowadza do zahamowania rozwoju bakterii. Jednak nie towarzyszy temu wytrzebienie (eradykacja) prątków gruźlicy. Zahamowane w swoim rozwoju przeżywają w zwapnionych pierwotnych ogniskach zakażenia. Ustala się stan tzw.  latentnego, uśpionego zakażenia. Należy dodać, że jedna trzecia ludzi jest zakażona prątkami gruźlicy (około 95% zakażeń to zakażenia latentne) najwięcej w Afryce subsaharyjskiej, Azji i Ameryce Południowej - zauważa prof. Rudnicka.

Latentne zakażenie prątkami gruźlicy jest zawsze groźna gdyż może przejść w aktywną gruźlicę, w starszym wieku lub w wyniku osłabienia odporności spowodowanej działaniem pewnych niezbędnych dla pacjentów leków np. immunosupresorów przyjmowanych przez pacjentów poddawanych zabiegom transplantacyjnym.  Ostatnio opracowano testy pozwalające wykrywać stan latentnego zakażenia prątkami gruźlicy, na podstawie produkcji interferonu – gamma w hodowlach pełnej krwi stymulowanych antygenem ESAT-6 (early secretory antigenic target) prątków gruźlicy. Podczas latentnych zakażeń prątki gruźlicy  są obecne w zakażonym organizmie, ale nie dzielą się aktywnie. Wyzwaniem jest opracowanie sposobu likwidacji  latentnych zakażeń prątkami gruźlicy. Kandydatem na taki lek jest PA-824 - stwierdza prof. Rudnicka . Naukowcy zaprezentowali w jaki sposób ten eksperymentalny lek przeciwko gruźlicy jest metabolizowany. Ich odkrycie jest obiecującym krokiem naprzód w kierunku wyprodukowania leku przeciwko „ukrytej” gruźlicy. Uprzednio dr Barry i jego koledzy odkryli, że mutanty M. tuberculosis, w których brakowało specyficznej nitroreduktazy  bakteryjnej były oporne na PA-824, ale nie znali oni wtedy funkcji tego enzymu. Zajęło to kilka lat, ale w końcu udało się odtworzyć w probówce to co dzieje się wewnątrz komórki bakteryjnej kiedy enzym bakteryjny, zwany Ddn, oraz kofaktor, wchodzą w interakcję z PA-824. Kluczowym wydarzeniem w metabolizmie PA-824 jest produkcja gazu – tlenku azotu. Reakcja tej bardzo reaktywnej cząsteczki przypomina wybuch bomby, który zabija bakterię od środka. Tlenek azotu jest produkowany naturalnie przez pewne komórki systemu immunologicznego, po tym jak pochłoną one M. tuberculosis lub inna bakterię. Jednakże jest to naturalna odpowiedź systemu immunologicznego, nie wystarczająca, aby całkowicie pozbyć się M. tuberculosis z organizmu. Podsumowując, PA-824 działa podobnie do komórek systemu immunologicznego produkujących tlenek azotu – ale działanie leku jest bardziej specyficzne i uruchamianie tylko po wniknięciu do bakterii. Nie dzielące się bakterie M. tuberculosis charakterystyczne dla ukrytej infekcji gruźliczej są odgrodzone przez komórki systemu immunologicznego, które gromadzą się wokół bakterii i formują ziarniniak. Poziom tlenu wewnątrz ziarniniaka jest niski. W ostatnich badaniach, naukowcy zaobserwowali, że produkcja tlenku azotu w trakcie metabolizowania PA-824 jest większa, kiedy poziom tlenu jest niski. Sugeruje to w jaki sposób PA-824 może zachowywać się wobec nie dzielących się M. tuberculosis. PA-824 był początkowo zaprojektowany, aby działać w aerobowych lub natlenowanych warunkach. Wiedząc w jaki sposób działają enzym bakteryjny i kofaktor na PA-824 przy obniżonym poziomie tlenu, badacze  zaprojektowali  lek, o strukturze chemicznej podobnej do PA-824, ale zoptymalizowali go do działania przy obniżonym poziomie tlenu. PA-824 nie wpływa na ludzki organizm, ponieważ człowiek nie posiada enzymu Ddn ani kofaktora. I na odwrót, wiele bakterii posiada enzymy pochodzące z tej samej rodziny co enzym Ddn. Może to w przyszłości prowadzić do powstania nowej grupy leków, opartych na tej samej zasadzie co PA-824. Leki te oddziałują z enzymami bakterii, które powodują choroby.

Katarzyna Wyborska, Maciej Wierzbicki

Autorzy dziękują za liczne i cenne uwagi dotyczące tekstu prof. Wiesławie Rudnickiej