Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Lekooporność w nowotworach, a konwencjonalna chemioterapia
Lekooporność w nowotworach, a konwencjonalna chemioterapia
Przyczyny oporności na leki przeciwnowotworowe są różnorodne. Na lekooporność wpływa między innymi nieprawidłowe dawkowanie, zmiany metabolizmu oraz dostępności biologicznej leku. Komórkowe mechanizmy w powstawaniu krzyżowej oporności wielolekowej dotyczą głównie zmian w szybkości wnikania leków do komórki, powinowactwa enzymów docelowych dla cytostatyków, zdolności komórek nowotworowych do zaburzania procesów apoptozy, zmian w procesach naprawczych a przede wszystkim możliwości usuwania cytostatyków z komórki przez białka transportowe.

W związku z powszechnie występującym zjawiskiem oporności nowotworu na stosowane chemioterapeutyki, konieczne stało się poszukiwanie nowych strategii terapii w celu odwrócenia czy zapobiegania oporności wielolekowej. Jednym z możliwych rozwiązań są chemiouczulacze, które są substratami dal glikoproteiny P (P-gp, ang. P-glycoprotein) jednego z pierwszych , zidentyfikowanych białek oporności wielolekowej lub innych białek nadrodziny ABC (ang. ATP binding casette). Ich działanie sprowadza się do inhibicji transporterów, a tym samym zmniejszenia wydalania leku na zewnątrz komórki. W tym celu stosuje się przeciwciała monoklonalne, immunotoksyny, oligonukleotydy antysensowe, a także krótkie, interferujące oligonukleotydy RNA (siRNA,ang. short interfering RNA). Transportery błonowe mają małą selektywność i próbują usunąć z komórki zarówno cząsteczki leku jak i modulatora. Do najczęściej stosowanych inhibitorów należą blokery kanałów wapniowych, antagoniści kalmoduliny, peptydy hydrofobowe, antybiotyki, inhibitory kinazy białkowej, pochodne hormonów lub flawonoidów [Di Pietro A. i wsp., 2002]. Przeszkodą w stosowaniu chemiouczulaczy jest duża dawka, jaką trzeba było zastosować, a także efekty uboczne np.: hipotensja, hiperbirubinemia czy immunosupresja [Nieth C. i wsp., 2002]. Obecnie istnieją trzy generacje modulatorów P-gp. Do pierwszej generacji modulatorów należy między innymi cyklosporyna A i werapamil, tamoksifen, antagoniści kalmoduliny czy chinidyna. Związki te hamują kompetycyjnie funkcję P-gp przez odwrócenie działania zależnej od glikoproteiny P pompy usuwającej ksenobiotyki z komórki. Pozwala to na zwiększenie stężenia cytostatyku w komórce nowotworowej [Fojo T. i Bates S., 2003].

Do drugiej generacji modulatorów należą: PSC833 (valspodar), VX – 710 (birikodar), dekswerapamil i deksniguldypina. PSC833 jest analogiem cyklosporyny A i R - enancjomerem werapamilu pozbawionym efektu immunosupresyjnego oraz toksycznego, o większej aktywności blokującej w porównaniu z cyklosporyną A. VX – 710 (birikodar), dekswerapamil, deksniguldypinasą mniej toksyczne niż macierzyste związki od których się wywodzą. Niestety duże dawki chomiouczulaczy I i II generacji wywołują skutki uboczne. Oddziałują z izoenzymem 3A4 cytochromu P450 i prowadzą do nieprzewidywalnych reakcji farmakokinetycznych. Ponadto niektóre nowotwory wytworzyły trzeciorzędową oporność skierowaną wobec modulatorów [Nieth C. i wsp., 2003].  W fazie badań klinicznych są modulatory trzeciej generacji: XR9576 (tariquidar), R101933 (laniquidar), LY3335979 (zosuquidar), gf - 120918 (elacridar), oc144 - 093 (ONT – 093) [Guns E.S. i wsp., 2002]. Tariquidar wiąże się specyficznie i niekompetycyjnie do P-gp, czego efektem jest całkowite zablokowanie białka. Trzecia generacja modulatorów nie wpływa zarówno na czynności innych białek transportowych z rodziny ABC jak i na poziom cytochromu P450 3A4. Najnowsze modulatory takie jak: bridicodar, GF - 120918 wiążą się z różnymi transporterami ABC jak P-gp, białko MRP1 czy ABCG2 (BCRP) [Minderman H. i wsp., 2004]. Aktualne wyniki badań nad odwróceniem zjawiska lekooporności za pomocą modulatorów P-gp oraz białek nadrodziny ABC zaangażowanych w indukcję lekooporności wskazują, że chorzy z nowotworami litymi mają mniejsze szanse na remisję aniżeli chorzy na nowotwory układu krwiotwórczego. Wyniki te skłaniają do intensyfikacji prac nad rozwojem modulatorów czwartej generacji. Część z nich to znane już leki z nowymi modyfikacjami chemicznymi jak np. disulfiram, stosowany w leczeniu alkoholizmu [Loo T.W. i Clarke D.M., 2000], bioaktywne składniki herbaty hamujące aktywność P-gp takie jak CBT-1, wykazujące właściwości inhibitora P-gp i białka MRP1 [Robey R.W. i wsp., 2008]. Prowadzone są też badania nad pochodnymi benzodiazepiny – fluorazepamem. Hamuje on wypływ leków z grupy antarcyklin, np. daunorubicyny (DNR, ang. Daunorubicin) z komórek raka szyi (KB-V1, ang. carcinoma cervical cell line)w 80% [Lima S.A. i wsp., 2008].

dr Marzena Szwed, redaktor naukowy portalu biotechnologia.pl

Źródła

Materiał powstał na podstawie :

1)      Di Pietro A., Conseil G., Perez-Victoria J.M., Dayan G., Baubichon-Cortay H., Trompier D., Steinfels E., Jault J.M., de Wet H., Maitrejean M., Comte G., Boumendjel A., Mariotte A.M., Dumontet C., McIntosh D.B., Goffeau A., Castanys S., Gamarro F., Barron D., Modulation by flavonoids of cell multidrug resistance mediated by P-glycoprotein and related ABC transporters. Cell Mol Life Sci 59 (2002) 307-322.

2)      Nieth C., Prebsch A., Stege A., Lage H., Modulation of the classical multidrug resistance  (MDR) phenotype by RNA interference (RNAi). FEBS Lett 545 (2003) 144-150.

3)      Fojo T., Bates S., Strategies for reversing drug resistance. Oncogene 22 (2003) 7512-7523.

4)      Nieth C., Prebsch A., Stege A., Lage H., Modulation of the classical multidrug resistance  (MDR) phenotype by RNA interference (RNAi). FEBS Lett 545 (2003) 144-150.

5)      Minderman H., O’Loughlin K.L., Pendyala L., Baer M.R., VX-710 (bricodar) increases drug retention and enhances chemosensitivity in resistant cells overexpressing P-glycoprotein, multidrug resistance protein, and breast cancer resistance protein. Clin Cancer Res 10 (2004) 1826-1834.

6)      Loo T.W., Clarke D.N., Blockage of drug resistance in vitro by disulfiram, a drug used to treat alcoholism. J Natl Cancer Inst 92 (2000) 898-902.

7)      Robey R.W., Shukla S., Finley E.M., Oldham R.K., Barnett D., Ambudkar S.V., Fojo T., Bates S.E., Inhibition of P-glycoprotein (ABCB1)- and multidrug resistance-associated protein 1 (ABCC1)-mediated transport by the orally administered inhibitor, CBT-1((R)). Biochem Pharmacol 75 (2008) 1302-1312.

8)      LimaS.A., Tavares J., Gameiro P., de Castro B., Cordeiro-da-Silva A., Flurazepam inhibits the P-glycoprotein transport function: an insight to revert multidrug-resistance phenotype. Eur J Pharmacol 581 (2008) 30–36.

KOMENTARZE
news

<Kwiecień 2017>

pnwtśrczptsbnd
28
29
Targi EuroLab
2017-03-29 do 2017-03-31
Dobra Praktyka Pipetowania
2017-03-29 do 2017-03-29
2
5
6
VI Konferencja Biologii Molekularnej
2017-04-06 do 2017-04-08
8
Wprowadzenie do analizy danych RNA-Seq
2017-04-08 do 2017-04-09
9
10
12
V DISTRIBUTION & LOGISTICS FOR PHARMA
2017-04-12 do 2017-04-13
13
14
15
16
17
18
19
20
21
23
VI EDUKACYJNY KONGRES KOSMETYCZNY
2017-04-23 do 2017-04-23
24
28
29
30
Newsletter