Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Jak zagłodzić nowotwór? Część 1 – glutamina
Jak zagłodzić nowotwór? Część 1 – glutamina
Naukowcy w laboratoriach na całym świecie wciąż opracowują nowe metody skutecznego zwalczania komórek nowotworowych, prześcigając się w innowacyjności i złożoności wymyślanych strategii. Obecnie popularnym podejściem jest celowanie w metabolizm nowotworu i próba „zagłodzenia” komórek nowotworowych przez pozbawienie ich składników odżywczych, których potrzebują do wzrostu i rozprzestrzeniania się. Poniższy artykuł otwiera cykl pt. „Jak zagłodzić nowotwór?”, który ma na celu przybliżenie trzech najbardziej obiecujących strategii – pozbawienia komórek nowotworowych dostępu do glutaminy, glukozy oraz przywrócenia restrykcji narzucanych przez cykl okołodobowy.

 

Popularny cel

Glutamina jest aminokwasem endogennym, który znajduje się w naszych organizmach, głównie we krwi i tkance kostnej. Jej główną rolą w organizmie jest podtrzymywanie syntezy białek w komórkach oraz metabolizm azotu. Niestety glutamina jest również kluczowym składnikiem odżywczym wielu nowotworów złośliwych, które mają tendencję do "konsumowania" większej ilości tego aminokwasu, ponieważ ich komórki dzielą się dużo szybciej od zdrowych komórek naszego organizmu. Badania naukowców z Uniwersytetu Vanderbilt w stanie Tennessy w Stanach Zjednoczonych badały możliwości blokowania dostępu komórek rakowych do glutaminy jako nowe podejście terapeutyczne w leczeniu raka.

Nie jest to pierwsza próba ukierunkowania terapii na metabolizm glutaminy, jednak dotychczasowe podejścia nie przyniosły wielu sukcesów. Jedna ze strategii znajduje się obecnie w fazie badań klinicznych i celuje w glutaminazę mitochondrialną, enzym odpowiedzialny za przekształcanie glutaminy do glutaminianu. Jednak naukowcy z Uniwersytetu Vanderbilt są sceptyczni co do jej powodzenia, gdyż widzą wiele ograniczeń tej terapii. Postawili hipotezę, że zablokowanie transportu glutaminy do komórki może skutkować całkowitym zablokowaniem jej metabolizmu i wywierać większy wpływ niż bezpośrednie blokowanie enzymu odpowiedzialnego za jej przekształcanie do glutaminianu. Wykorzystali eksperymentalny związek o nazwie V-9302 do blokowania wychwytu lub absorpcji glutaminy przez komórki rakowe, co skutkowało zahamowaniem rozwoju guza nowotworowego. Wyniki badań zostały opublikowane pod koniec stycznia bieżącego roku w czasopiśmie "Nature Medicine".

 

Związek hamujący glutamine

Glutamina jest transportowana w organizmie i dostarczana do komórek nowotworowych za pomocą transportera białkowego ASCT2 (ang. alanine–serine–cysteine transporter 2). ASCT2 to białko nośnikowe zależne od sodu, które odpowiada za transport neutralnych aminokwasów. Podwyższony poziom transportera ASCT2 został powiązany z gorszymi rokowaniami w wielu ludzkich nowotworach, w tym w nowotworze płuc, piersi i okrężnicy.

Naukowcy przeprowadzili wstępne badania genetyczne wyciszające ASCT2 w komórkach nowotworowych, które przyniosły zaskakująco silny efekt przeciwnowotworowy. Pod wpływem tych obiecujących rezultatów, Manning i jego współpracownicy postanowili zaprojektować szczególnie silny inhibitor ASCT2, który został roboczo nazwany V-9302. Badacze przetestowali związek na myszach, u których rozwinęły się nowotwory, a także w badaniach in vitro na liniach komórek nowotworowych opracowanych w laboratorium.

Zablokowanie ASCT2 w komórkach nowotworowych skutkowało spowolnionym wzrostem i proliferacją komórek nowotworowych, zwiększoną śmiercią komórkową oraz większym stresem oksydacyjnym, co w rezultacie przyczyniło się do silnej odpowiedzi przeciwnowotworowej zarówno w badaniach in vitro, jak i mysim modelu in vivo.

Ryc. 1. Rycina zapożyczona z publikacji Schulte i wsp. 2018. Zablokowanie transportera ACST2 przez inhibitor V-9302 skutkuje obniżonym wzrostem oraz proliferacją komórek, zwiększoną śmiercią komórkową oraz zwiększonym wytwarzaniem wolnych form tlenu. 

 

"Te wyniki nie tylko ilustrują obiecujący charakter wiodącego związku V-9302, ale także wspierają koncepcję, że antagonizowanie metabolizmu glutaminy na poziomie transportera stanowi potencjalnie opłacalne podejście w precyzyjnej medycynie nowotworowej", podsumowują naukowcy w swoich pracach.

Jednocześnie autorzy zauważają, że w celu leczenia pacjentów z nowotworami, konieczne będzie dokładniejsze przebadanie wytworzonych inhibitorów oraz zwalidowanie biomarkerów. Oznacza to, że naukowcy będą musieli opracować sposób, dzięki któremu będą w stanie określić, w jaki sposób inhibitor działa na białko lub w jakim stopniu glutamina ostatecznie dociera do komórek rakowych. Wynika to z faktu, że ilość transporterów ACST2 i ich aktywność prawdopodobnie będą różne dla każdego pacjenta.

Źródła

Źródła:

  1. Schulte i wsp., 2018, Pharmacological blockade of ASCT2-dependent glutamine transport leads to antitumor efficacy in preclinical models, Nature Medicine
KOMENTARZE
Newsletter