Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Jak udławić szpiczaka? - rozmawiamy z dr hab. Dominiką Nowis
Szpiczak to nowotwór szpiku, którego charakterystyczną cechą jest wzmożony metabolizm oraz niezwykłe tempo proliferacji komórek. Skutkiem tych procesów jest wytwarzanie ogromnych ilości białek, odkładających się w organellach komórkowych. Nagromadzenie się nieprawidłowo sfałdowanych białek może być dla komórki toksyczne. Ponadto może wywołać także stres siateczki śródplazmatycznej. Hamując degradację białek w komórkach nowotworowych za pomocą grupy leków zwanych inhibitorami proteasomu oraz wpływając na mechanizmy regulacji stresu ER można coraz skuteczniej walczyć ze szpiczakiem mnogim. W ostatnich latach udowodniono, że wykorzystanie inhibitorów proteasomu, znacząco zwiększyło prawdopodobieństwo przeżycia pacjentów chorujących na szpiczaka. Działająca w ramach projektu BASTION grupa badawcza prowadzona przez dr Dominikę Nowis, we współpracy z dr. Gaetano Vattemim z Uniwersytetu w Weronie, bada wpływ inhibitorów proteasomu nie tylko na komórki nowotworowe, lecz również na prawidłowe komórki i tkanki. Ich celem jest pomoc lekarzom w lepszym doborze pacjentów do leczenia inhibitorami proteasomu, aby ograniczyć ryzyko pojawienia się nieoczekiwanych działań niepożądanych tych leków. Poprzez badanie mechanizmów regulujących degradację białek oraz funkcję siateczki śródplazmatycznej w komórkach nowotworowych zespół dr Nowis ma nadzieję na zidentyfikowanie nowych celów terapii przeciwnowotworowej.

 

Biotechnologia.pl: Jak zaczęła się pani przygoda z nauką?

Dr. hab. Dominika Nowis: Na drugim roku studiów z czystej ciekawości poszłam na nabór do koła naukowego przy Zakładzie Immunologii. Jak na tamte czasy, koło było wyjątkowe, ponieważ w laboratorium naprawdę wykonywało się eksperymenty przy ławie laminarnej, co bardzo mi się spodobało. Wcześniej nie miałam kontaktu z nauką w praktyce. Postanowiłam spróbować i, jak to się mawia, „zaskoczyło”.

 

Zaskoczyło na poważnie. Z wykształcenia jest pani lekarzem, ale jednak skoncentrowała się pani głównie na badaniach naukowych.

Moja historia jest nieco bardziej skomplikowana. Kończyłam II Wydział Lekarski jeszcze wtedy na Akademii Medycznej w Warszawie. W trakcie studiów zbierałam materiały do rozprawy doktorskiej, a doktorat obroniłam tuż po zakończeniu stażu podyplomowego. Już na 6 roku studiów dostałam propozycję wyjazdu do laboratorium do USA na pozycję postdoca. Tuż po skończonym stażu, który odbyłam w Wojskowym Instytucie Medycznym w Warszawie pojechałam na staż podoktorski do laboratorium w USA. Ta decyzja w dużym stopniu zdeterminowała moje dalsze wybory życiowe. Byłam w pierwszym roczniku, który obowiązkowo musiał zdawać egzamin LEP (Lekarski Egzamin Państwowy). Egzamin zdałam, uzyskując tym samym pełne prawo wykonywania zawodu lekarza. Nie podjęłam jednak pracy jako lekarz praktyk. Zaraz po skończeniu stażu dostałam propozycję objęcia etatu dydaktyczno-naukowego w Zakładzie Immunologii WUM. Po 4 miesiącach mojej asystentury, jak wspomniałam, wyjechałam na 1,5 roku do małego uniwersytetu w Evansville w stanie Indiana w USA, gdzie moim opiekunem naukowym był dr hab. Cezary Wójcik. Zajmowałam się tam głównie badaniami nad układem ubikwityna – proteasom oraz stresem siateczki śródplazmatycznej. Po powrocie do Polski nie podjęłam pracy w zawodzie, skoncentrowałam się na nauce.

 

Czyli w USA pani zainteresowania badawcze ukierunkowały się na konkretne obszary biologii molekularnej?

W laboratorium dra Wójcika zainteresowałam się lekami, które blokują proteasom, a więc główny wewnątrzkomórkowy układ degradujący białka. Badałam właściwości, wówczas świeżo zarejestrowanego, leku przeciwnowotworowego bortezomibu, wtedy jedynego inhibitora proteasomu stosowanego w klinice u pacjentów ze szpiczakiem. Równolegle zainteresowałam się też jednym ze zjawisk, które może być indukowane w komórce po podaniu inhibitorów proteasomu, czyli stresem siateczki śródplazmatycznej. Po powrocie do Polski kontynuowałam rozpoczęte w USA wątki badawcze.

 

Obecnie jest pani liderką grupy badawczej działającej w ramach projektu BASTION. Jaka jest tematyka badań pani zespołu?

Pracujemy nad inhibitorami proteasomu, lecz obecnie bardziej skupiamy się na badaniach ich działań niepożądanych. Oceniamy, czy i  jakie uszkodzenia powoduje zahamowanie proteasomu w prawidłowych tkankach. Badania prowadzimy głównie we współpracy z Uniwersytetem w Weronie.

 

Dlaczego blokuje się proteasom?

Inhibitory proteasomu wydają się być dość skutecznymi lekami przeciwnowotworowymi, zwłaszcza w leczeniu wybranych nowotworów tzn. szpiczaka oraz niektórych rodzajów chłoniaka. Gdy na rynek wchodziły pierwsze inhibitory proteasomu, wszyscy myśleli, iż staną się one uniwersalnymi lekami przeciwnowotworowymi, jednak dziś wiadomo, że tak nie będzie. To, co jest wyjątkowego w szpiczaku, to fakt, że jest to nowotwór wywodzący się z komórek plazmatycznych, a więc ze zróżnicowanych limfocytów B, które wytwarzają przeciwciała. I właśnie te komórki nowotworowe mają bardzo aktywny aparat wydzielniczy. Choć rzadko kiedy wytwarzają całe cząsteczki przeciwciał, to wydzielają bardzo dużo fragmentów przeciwciał. Jeśli komórka intensywnie wytwarza białka – a wiele z nich jest nieprawidłowych – to białka te mogą gromadzić się wewnątrz komórki, co może prowadzić do jej uszkodzenia. Jest to sytuacja bardzo korzystna z punktu widzenia terapii przeciwnowotworowej, gdyż taką komórkę można zniszczyć właśnie przy pomocy inhibitora proteasomu. Istnieje szereg chorób, takich jak chociażby choroba Parkinsona czy choroba Alzheimera, w których częściowo za patogenezę odpowiada nagromadzenie się nieprawidłowych białek. Zahamowanie proteasomu odcina tej komórce główną drogę usuwania nieprawidłowych białek, co prowadzi do jej, kolowialnie mówiąc „zatkania” i śmierci.

 

Czyli jednym słowem dławimy ten nowotwór. Czy do tej pory udało się opracować nowe cząsteczki hamujące proteasom, poza dostępnymi na rynku lekami?

Mój zespół nie zajmuje się poszukiwaniem nowych leków. My oceniamy właściwości biologiczne inhibitorów proteasomu, które są używane w praktyce klinicznej. Poszukujemy nowych kombinacji leków, gdzie inhibitor proteasomu jest jednym z kilku składowych terapii nowotworowej. Nie znaleźliśmy żadnej nowej cząsteczki, jednak udało nam się zaobserwować kilka ciekawych połączeń zahamowania proteasomuz innymi metodami leczenia nowotworów.

 

Wspominała pani o działaniach niepożądanych. Wobec tego inhibitory mogą także hamować proteasomy w zdrowych komórkach?

Tak, inhibitory proteasomu hamują też proteasomy w zdrowych komórkach. Bortezomib jednakże jest odwracalnym inhibitorem proteasomu, to znaczy że inhibicja nie trwa wiecznie. Główne działania niepożądane bortezomibu wynikają z tego, że w składzie cząsteczki znajduje się atom boru, który jest dość toksyczny. Do najbardziej znanych działań niepożądanych  tego leku zalicza się neuropatię obwodową. Pokazaliśmy także, że do zahamowania proteasomu dochodzi również w sercu, w kardiomiocytach, co upośledza ich zdolność skurczową. Na szczęście przejściowo. 

 

Czyli istnieją jakieś działania niepożądane?

Tak. To nie jest lek wybiórczy i hamuje proteasomy w całym organizmie. Trzeba jednak podkreślić, że komórki nowotworowe, są szczególnie podatnena zablokowanie proteasomu. Nawet przez krótki czas, kiedy proteasom w nich nie działa, nie są w stanie usunąć nagromadzonych w nich białek. Istnieje wiele prac naukowych, w których pokazano, że prawidłowa komórka ma możliwość przezwyciężenia zahamowania proteasomu, chociażby poprzez indukcję procesu autofagii – czyli zjadając się od środka.

 

Jakie są dotychczasowe rezultaty pani badań nad bortezomibem?

Dotychczas udało nam się opisać kardiotoksyczne działanie bortezomibu. Wykonywaliśmy nasze eksperymenty w modelach zwierzęcych u myszy i szczurów.  Jak wspomniałam, bortezomib jest stosowany u pacjentów od wielu lat, ale głównie w połączeniu z wieloma lekami. Część tych leków ma działanie toksyczne na serce. Miałam podejrzenie, że pacjenci, którzy są leczeni bortezomibem – w połączeniu z innymi związkami – mogą mieć  problemy z sercem. Chciałam ocenić to zjawisko w nieco „czystszym” układzie doświadczalnym. W związku z tym podawałam bortezomib zdrowym myszom i szczurom. Zaobserwowaliśmy, że u leczonych zwierząt dochodzi do upośledzenia czynności skurczowej i zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Na szczęście to działanie z czasem ustępowało. W momencie odstawiania leku serce powracało do prawidłowej funkcji. To, co udało się nam zaobserwować, to fakt, że w sercach gryzoni pod wpływem bortezomibu dochodzi do uszkodzenia mitochondriów i do generowania mniejszej ilości ATP, a ATP jest niezbędne do skurczu mięśnia.

 

Czy inhibitor proteasomu czymś się zwalnia?

Nie, to jest naturalny proces.  Na szczęście nie jest to bardzo silne działanie, lek sam po pewnym czasie jest usuwany z organizmu i serce wraca do prawidłowej funkcji. Jednak warto pamiętać, że podanie wielu innych leków przeciwnowotworowych może prowadzić do uszkodzenia zdrowych tkanek. Dlatego tak istotny jest dokładny monitoring kardiologiczny pacjentów, zwłaszcza tych, którzy w ramach skojarzonej terapii przyjmują wiele różnych leków przeciwnowotworowych.

 

Czy inhibitor proteasomu może być niebezpieczny także dla innych tkanek?

Prawdopodobnie tak. Obecnie badamy inne prawidłowe tkanki, które mogą być podatne na zahamowanie proteasomu. Nasze wyniki są jeszcze bardzo świeże i nie mogę zdradzić za wiele szczegółów.

 

Czym jeszcze zajmuje się pani zespół?

Badamy właściwości przeciwnowotworowe  nowego związku, który jest inhibitorem układ tioredoksyna-reduktaza tioredoksyny. Okazało się że,  powoduje on różnicowanie komórek ostrej białaczki szpikowej. Moja doktorantka Justyna Chlebowska wraz z  zespołem, wyjaśnia mechanizm różnicowania komórek ostrej białaczki szpikowej pod wpływem tego związku. Wspomniany związek powstał we współpracy naszego zakładu z Instytutem Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk.

 

Jaki ma to związek z proteasomem i stresem siateczki śródplazmatycznej?

Okazuje się,  że wiele związków, które testujemy jest mało wybiórcze i wpływa na działanie wielu enzymów w komórce. Właśnie ten związek, który badamy, wywołuje również stres siateczki śródplazmatycznej, co jest dla mnie i mojego zespołu bardzo interesujące.

 

Co powoduje stres siateczki śródplazmatycznej?

W USA podczas mojego stażu podoktorskiego wyjaśniałam rolę kompleksu trzech białek uczestniczących w transporcie nieprawidłowo sfałdowanych białek z siateczki śródplazmatycznej do cytoplazmy. Białka, które są kierowane przez komórkę na zewnątrz, dostają się do wnętrza siateczki śródplazmatycznej, a z niej do aparatu Golgiego i dalej poza komórkę. Jeśli w siateczce procesy fałdowania białek i przyjmowania przez nie odpowiedniej konformacji zachodzą nieprawidłowo, wówczas niewłaściwie sfałdowane białka zaczynają gromadzić się w retikulum endoplazmatycznym, wywołujący tym samym jego stres. Przedłużający się stres siateczki śródplazmatycznej prowadzi do śmierci komórki. Wówczas jedyną możliwością przywrócenia równowagi siateczki jest usunięcie białek o złej konformacji i ich degradacja w cytoplazmie w proteasomie, ponieważ w siateczce nie ma enzymów degradujących białka.

 

Czy zjawisko stresu siateczki śródplazmatycznej ma związek z nowotworami?

Zjawisko stresu siateczki śródplazmatycznej jest powszechne w komórkach nowotworowych.  Mój zespół – a dokładniej podgrupa kierowana przez dr Małgorzatę Firczuk –  identyfikuje substancje, które mogą nasilać w komórce nowotworowej stres siateczki i w ten sposób je zabijać. Dr Firczuk odkryła, że komórkę nowotworową można uśmiercić poprzez usunięcie bądź uszkodzenie białka GRP78 odpowiedzialnego za adaptację siateczki śródplazmatycznej do stresu. Dr Firczuk wykazała, że komórki nowotworowe poddane działaniu toksyny bakteryjnej, która degraduje białko GRP78 stają się bardziej podatne na śmierć, np.: indukowaną terapią  fotodynamiczną. W naszych wcześniejszych badaniach zaobserwowaliśmy, że inhibitory proteasomu w połączeniu z terapią fotodynamiczną nasilają stres siateczki śródplazmatycznej i bardzo skutecznie zabijają komórki nowotworowe.

 

Wszystko to brzmi bardzo interesująco, jednak do zarejestrowania jakiejkolwiek z opisanych przez panią terapii chyba jeszcze daleka droga?

Biologia nowotworów to tak ogromna gałąź wiedzy, że każdy naukowiec specjalizuje się w zasadzie tylko w jej bardzo wąskiej dziedzinie. Często, kiedy publikowane są wywiady z naukowcami zajmującymi się badaniami podstawowymi, rodzą się nowe nadzieje. Muszę podkreślić, że wszystko o czym mówiłam to badania w modelu przedklinicznym, na liniach komórkowych, w modelu zwierzęcym. Nie opracowaliśmy żadnej terapii do bezpośredniego zastosowania u pacjentów. 

 

Jednym z celów projektu BASTION jest komercjalizacja badań, więc być może jeszcze opracowanie terapii przed panią i pani zespołem.

Tak, to jest cel projektu BASTION i mamy nadzieję, że wyniki naszych badań przełożą się na jego osiągnięcie. W naszych badaniach w centrum zawsze jest dobro pacjenta.

 

Jakie wyniki badań panią usatysfakcjonują?

Ukoronowaniem naszej ciężkiej, codziennej pracy byłoby opracowanie nowego, skutecznego leku przeciwnowotworowego. Wspaniale byłoby zidentyfikować nowy cel w komórce nowotworowej  lub jakiś proces, którego zablokowanie bądź nasilenie wpływa niszcząco na komórkę nowotworową.

 

Ale czasami jest taki strzał, jak było choćby z inhibitorami kinaz  tyrozynowych.

Jak pan spyta kogoś pracującego w laboratorium zajmującym się podstawowymi badaniami z dziedziny nowotworów, co jest szczytem jego marzeń, otrzyma pan odpowiedź: opracowanie nowego leku i doprowadzenie go do fazy badań klinicznych, w których okaże się on bezpieczny i bardzo skuteczny.

 

Jest pani członkiem ministerialnego Zespołu do Spraw Działalności Upowszechniającej Naukę.

W 2010 roku byłam przez rok członkiem Rady Młodych Naukowców działającej przy MNiSW. Po zakończeniu kadencji zaproponowano mi udział w Zespole do Spraw Działalności Upowszechniającej Naukę . Jest to zespół zajmujący się opiniowaniem wniosków dotyczących finansowania działalności bibliotek, dofinansowywania konferencji, finansowania wyjazdów młodych ludzi na wystawy promujące osiągnięcia polskiej nauki. Cenię to doświadczenie, bo widzę, co się dzieje na tym polu w Polsce. Polskie zespoły często odnoszą niemałe sukcesy.

 

Bardzo dziękuję za rozmowę

 

rozmawiał red. Tomasz Sznerch

 

 

***

Dr hab. med. Dominika Nowis, adiunkt w Zakładzie Immunologii Centrum Biostruktury Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Członek Rady I Wydziału Lekarskiego i Centrum Biostruktury. Jej zainteresowania badawcze objemują mechanizmy wewnątrzkomórkowej degradacji białek, działanie biologiczne inhibitorów proteasomu, a także zagadnienia związane ze stresem siateczki śródplazmatycznej oraz odpowiedzią komórek na nagromadzenie białek o nieprawidłowej konformacji. Jest stypendystką krajową FNP (stypendium START), L’Oreal Polska dla Kobiet i Nauki, Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego (stypendium dla wybitnych młodych naukowców) oraz laureatką konkursu „Zostańcie z nami” tygodnika „Polityka”.

W 2012 roku otrzymała Nagrodę Premiera RP za rozprawę habilitacyjną, a w 2011 roku ‒ Nagrodę Fundacji im. Tomasza Jakuba Michalskiego oraz Nagrodę im. Jakuba Karola Parnasa przyznaną przez Polskie Towarzystwo Biochemiczne. W 2010 roku została członkiem Rady Młodych Naukowców, a od 2011 roku pracuje w Zespole Interdyscyplinarnym ds. Działalności Upowszechniającej Naukę przy Ministrze Nauki i Szkolnictwa Wyższego. W wolnym czasie zajmuje się amatorsko fotografią i kulinariami. Jest pasjonatką bliskich i dalekich podróży.


 

KOMENTARZE
Newsletter