Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
BRCA1 jako negatywny gracz w chorobie Alzheimera
BRCA1 jako negatywny gracz w chorobie Alzheimera
Nowe badanie prowadzone pod kierunkiem dr Michaliny Wężyk opublikowane w prestiżowym czasopiśmie specjalistycznym "Journal of Alzheimer's Disease" miało na celu zidentyfikowanie molekularnego czynnika łączącego teorię amyloidu i stresu oksydacyjnego w patogenezie choroby Alzheimera. Badanie prowadzono w wymiarze wieloośrodkowym. Wzięli w nim udział badacze z Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego w Warszawie, Polskiej Akademii Nauk (wiodący zespół z liderem projektu dr Wężyk), z Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego w Warszawie, Polskiej Akademii Nauk (zespół prof. Urszuli Wojdy), Karolinska Institutet ze Sztokholmu w Szwecji (zespół prof. Anny Falk) oraz liczne ośrodki kliniczne z całej Polski (Warszawa, Poznań, Wrocław).

Choroba Alzheimera (and. Alzheimer’s disease, AD) jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym objawiającym się znaczną, postępującą utratą neuronów i ich połączeń synaptycznych, prowadząc ostatecznie do poważnego upośledzenia funkcji poznawczych. Krytycznym patogenetycznym czynnikiem w AD jest beta-amyloid zdeponowany jako płytki amyloidowe w późnym stadium choroby, ale niezwykle niebezpieczny w postaci oligomerów już na wczesnych etapach choroby. Z drugiej strony wiadomo, że stres genotoksyczny i oksydacyjny są krytycznymi czynnikami w indukowaniu szlaków molekularnych kierujących neurony na śmierć, co powoduje znaczną utratę masy mózgu.

Badanie dr Wężyk sugeruje związek pomiędzy nadaktywnym i cytozolowym białkiem BRCA1 a patologią choroby Alzheimera. BRCA1 jest jednym z głównych strażników stabilności genomu, związanym z systemem ubikwitynacji i proteasomowej degradacji innych białek. Badacze sugerują podwójny mechanizm działania BRCA1 w chorobie Alzheimera. Z jednej strony badacze wykazali, że BRCA1 poprzez ubikwitynację może być związane z dysfunkcją preseniliny 1, wpływając negatywnie na jego lokalizację i obróbkę w komórce, co w konsekwencji rzutuje na odkładanie szkodliwego beta-amyloidu – produktu powstającego z udziałem preseniliny. Z drugiej strony BRCA1 może być związane z deregulacją odpowiedzi stresowej na uszkodzenia DNA oraz punktów kontrolnych cyklu komórkowego, co stanowi sygnału do śmierci komórek w chorobie Alzheimera. Odkrycia te są w zgodzie z istniejącymi hipotezami na temat stresu genotoksycznego i oksydacyjnego jako powodujące ponowne wejście w cykl komórkowy neuronów i w następstwie ich śmierci w chorobie Alzheimera.

– BRCA1 wydaje się być nowym ważnym graczem leżącym u molekularnych podstaw śmierci neuronów w chorobie Alzheimera. Białko BRCA1 jest nadaktywowane i nietypowo zlokalizowane w cytozolu, co jest nieprawidłowe dla jego funkcji w naprawie DNA. Z jednej strony, BRCA1 może brać udział w indukcji powrotu do cyklu komórkowego postmitotycznych już neuronów, co prowadzi do ich śmierci. Z drugiej strony, BRCA1 jako gracz w systemie ubikwitynozależnej proteasomowej degradacji białek może uczestniczyć w nieprawidłowej obróbce białka preseniliny 1, związanej z odkładaniem chorobotwórczych peptydów amyloidowych w AD – powiedziała pierwsza autorka i kierownik projektu, dr Michalina Wężyk.  BRCA1 może zatem stanowić molekularny łącznik patologii amyloidu i stresu oksydacyjnego w chorobie Alzheimera – dodaje.

Swoje prace naukowcy prowadzili z wykorzystaniem linii komórkowych fibroblastów skóry oraz neuronów różnicowanych z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (ang. iPSC) ustalonych od pacjentów z wczesną postacią choroby Alzheimera. Pacjenci byli rekrutowani do Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA w Warszawie, Centrum Chorób Alzheimera Akademii Medycznej we Wrocławiu oraz Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Badana grupa obejmowała sześciu pacjentów z EOAD w wieku od 36 do 58 lat i szesnastu neuropsychologicznie zdrowych oraz nieobarczonych w wywiadzie rodzinnym mężczyzn i kobiet w wieku od 55 do 81 lat. Badania oparto na nowoczesnym i otwartym podejściu, zaczynając od przeprowadzanie sekwencjonowanie całkowitego transkryptomu pacjentów z wykorzystaniem techniki NGS, czego podjęli się badacze z CeNTu Uniwerstytetu Warszawskiego (zespół dr hab. Krzysztofa Ginalskiego).

Dr Wężyk wraz ze współpracownikami podkreślają dalszą potrzebę badań w celu zidentyfikowania możliwych zastosowań terapeutycznych ukierunkowanych na BRCA1 w zależności od różnych stadiów choroby Alzheimera, szczególnie na jej bardzo wczesnym początku.

--

Cytowany artykuł: Wezyk M i wsp. Overactive BRCA1 Affects Presenilin 1 in Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Neurons in Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer’s disease. 2018 February 6; 62(1) doi:10.3233/JAD-170830.

Badanie zostało dofinansowane ze środków Narodowego Centrum Nauki NCN "SONATA6" nr. G11192013/09/D/NZ3/01348 (lider projektu: dr Michalina Wężyk).

KOMENTARZE
Newsletter