Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Białko zapomnienia
02.09.2013 , Tagi: białka, RbAp48, hipokamp, alzheimer
Zespół naukowców z Columbia University Medical Center, kierowany przez noblistę Erica R. Kandela wykazał, że niedobory białka RbAp48 w hipokampie mają znaczący udział w związanej z wiekiem utracie pamięci. Jednocześnie udowodniono odwracalność zjawiska dzięki terapii genetycznej i przedstawiono dowody, że mechanizmy demencji starczej i choroby Alzheimera nie są ze sobą powiązane.

Prócz wpływu na badania, diagnozowanie i leczenie zaburzeń pamięci, wyniki mają konsekwencje dla zdrowia publicznego – podkreśla prof. Eric Kandel. W 2000 roku otrzymał nagrodę Nobla z medycyny za badania nad molekularnymi podstawami pamięci. Jest też twórcą tzw. Manifestu Kandela.

 

Hipokamp jest strukturą mózgu odgrywająca ważną rolę w procesach pamięciowych. Składa się z kilku połączonych ze sobą podregionów, z których każdy posiada odrębną populację neuronów. Jak wykazały badania, na początku choroby Alzheimera następują zmiany w korze śródwęchowej (EC), regionie zawierającym główne szlaki prowadzące do hipokampa.

Na tej podstawie podejrzewano, że związana z wiekiem utrata pamięci jest wczesnym objawem choroby Alzheimera, jednak nowe dowody wskazują, że jest to odrębny proces powiązany z zakrętem zębatym (DG), rejonem hipokampa, w którym znajduje się wejście dróg neuronalnych idących z kory śródwęchowej (EC).

 

Opisywane badanie zostało zaprojektowane, aby dać bardziej bezpośrednie dowody na brak powiązania utraty pamięci związanej z wiekiem i choroby Alzheimera. Rozpoczęto od zbadania ekspresji genów (za pomocą mikromacierzy) w pośmiertnych komórkach mózgowych z zakrętu zębatego (DG), pochodzących od 8 osób w wieku od 33 do 88 lat, bez chorób mózgu. Jako kontrolę analizowano korę śródwęchową (EC), jako strukturę odporną na procesy starzenia. Dzięki analizie wytypowano 17 genów mogących mieć związek ze starzeniem się DG. Najbardziej znaczące zmiany wykryto w genie RbAp48, którego ekspresja systematycznie spada wraz z wiekiem badanych tkanek.

 

Zakręt zębaty (DG) – żółte obszary pokazują zwiększoną ilość RbAp48

 

Aby określić, czy białko RbAp48 odgrywa istotną rolę w związanej z wiekiem utracie pamięci, wykorzystano model mysi. Pierwszym pytaniem było, czy ekspresja RbAp48 zmniejsza się wraz z wiekiem myszy – opowiada główny autor badania dr Elias Pavlopoulos. Założenia się potwierdziły – zaobserwowano redukcję obecności białka w DG.

Kolejnym krokiem było genetyczne zahamowanie ekspresji RbAp48 w mózgach zdrowych, młodych myszy. Wykazano, że pojawia się utrata pamięci taka, jak u starszych osobników – co zmierzono w teście rozpoznawania przedmiotów i w wodnym labiryncie. Kiedy inhibicja RbAp48 została wyłączona, pamięć zwierząt powróciła do normalnego poziomu.

 

Przeprowadzono również badania funkcjonalnym MRI u myszy z zahamowaną ekspresją RbAp48. Znaleziono zmiany w DG, podobne do tych znalezionych u starszych myszy, małp i ludzi. Efektem inhibicji RbAp48 były defekty mechanizmów molekularnych, które odpowiadały tym odkrytym u starszych osobników. Badanie fMRI potwierdziło wcześniejsze obserwacje – profil fMRI wrócił do normy po wyłączeniu inhibicji białka.

 

W kolejnym eksperymencie wykorzystano wirusowy transfer genów i zwiększono ekspresję RbAp48 u starszych myszy. Ku zaskoczeniu badaczy zwierzęta nie tylko wykazały poprawę w testach, ale ich wyniki były porównywalne z młodymi osobnikami. Fakt, że byliśmy zdolni do odwrócenia utraty pamięci u myszy jest bardzo zachęcający – mówi prof. Kandel. Oczywiście istnieje możliwość, ze występują też inne zmiany w DG związane z tym zjawiskiem. Jednak w każdym razie wykazaliśmy, że białko RbAp48 jest głównym czynnikiem i wspiera to fakt, że związana z wiekiem utrata pamięci zachodzi pod wpływem zmian funkcjonalnych w neuronach, a nie, jak w przypadku choroby choroby Alzheimera, ich utraty.

 

A Major Cause of Age-Related Memory Loss Identified from ColumbiaNews on Vimeo.

 

Co więcej, dane sugerują, że białko RbAp48 oddziałuje przynajmniej częściowo poprzez szlak PKA-CREB1-CBP, którego istotność wykazano w poprzednich badaniach nad utratą pamięci u myszy. Poprzez podkręcenie szlaku poprawiono funkcjonowanie myszy z zaburzeniami hipokampa związanymi z wiekiem .W związku z tym, zarówno białko jak i szlak wydają się dobrymi celami do interwencji medycznej.

 

Nie jest jeszcze określone, czy takie podejście będzie działać u ludzi. Jednak aby opracować skuteczną terapię, konieczne jest znalezienie właściwego celu. Teraz mamy cel, mamy mysi model, który pokaże, jakie podejście do leczenia będzie najbardziej efektywne – mówi współautor dr Small. Było wiele niepowodzeń związanych z lekami opracowywanymi na mysim modelu choroby Alzheimera, ponieważ nie występuje ona naturalnie u tego zwierzęcia. W tym przypadku udowodniliśmy, że czynnik wywołujący związane z wiekiem zaburzenia pamięci u myszy jest tak samo istotny u ludzi.

Źródła

 

newsroom.cumc.columbia.edu

 

E. Pavlopoulos, S. Jones, S. Kosmidis, M. Close, C. Kim, O. Kovalerchik, S. A. Small, E. R. Kandel, 2013. Molecular Mechanism for Age-Related Memory Loss: The Histone-Binding Protein RbAp48. Sci. Transl. Med. 5, 200ra115; DOI: 10.1126/scitranslmed.3006373

KOMENTARZE
Newsletter