Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Szlak sygnałowy Hippo i jego nowa rola w supresji nowotworu
Szlak sygnałowy Hippo i jego nowa rola w supresji nowotworu
Szlak Hippo jest szlakiem biochemicznym, który integruje sygnały zewnątrzkomórkowe z wewnątrzkomórkową kontrolą, skutkującą uzyskaniem i utrzymaniem prawidłowej wielkości narządów wewnętrznych. Jest on odpowiedzialny za regulację rozmiarów narządów przez kontrolę proliferacji i apoptozy komórek. Najnowsze doniesienia naukowców wskazują na możliwość wykorzystania białek tego szlaku jako nowego celu w terapii immunoonkologicznej.

 

Szlak Hippo, znany także jako SWH (Salvador/Warts/Hippo), zidentyfikowany pierwotnie u Drosophila melanogaster, jest odpowiedzialny za kontrolę proliferacji komórkowej i rozmiaru narządów w komórkach ssaków. Główne elementy szlaku to wiele kinaz i białek adaptorowych, których działanie polega na zahamowaniu funkcji jego jądrowego efektora – białka YAP jako koaktywatora transkrypcji. Jeśli szlak jest nieaktywny (np. na skutek zaburzeń w ekspresji jednego z elementów nadrzędnych), zaktywowany YAP migruje do jądra komórkowego, gdzie z czynnikiem transkrypcji z rodziny TEAD wiąże się do miejsc promotorowych genów, odpo­wiedzialnych za hamowanie apoptozy lub promujących proliferację komórki. Działanie YAP ma charakter onkogenny, ale opisano również jego działanie jako supresora procesu nowo­tworowego. Liczne dane literaturowe potwierdzają rolę elementów składowych tego szlaku w procesie nowotworzenia w różnego typu tkankach, ukazując także skomplikowane relacje zachodzące między Hippo a innymi, podobnymi do niego funkcjonalnie szlakami biochemicznymi.

Zdefiniowanie szlaku Hippo jako regulatora wielkości narządów oraz określenie jego udziału w inhibicji kontaktowej nastąpiło w 2007 r. przez trzy niezależne zespoły [1,2,3]. Szlak Hippo (od nazwy pierwszej kinazy) swoją nazwę zawdzięcza wyglądowi mutantów otrzymanych w wyniku inaktywacji genu hpo. U Drosophila takie mutacje powodowały pojawienie się w obrębie dysków ocznych powłoki przypominającej pomarszczoną skórę hipopotama. Najnowsze doniesienia opisują głównie nadrzędne regulatory szlaku Hippo lub nadal poznawane interakcje Hippo z innymi szlakami. Okazuje się, że zaburzenia szlaku Hippo powodują najczęściej zahamowanie jego supresyjnej aktywności w stosunku do koaktywa­tora transkrypcji YAP, co wzmaga proliferację i unikanie apoptozy przez komórki. Należy zaznaczyć, że w większości przypadków zmia­ny w poziomie ekspresji genów związanych z Hippo nie wynikają z mutacji sekwencji, lecz są skutkiem epige­netycznych modyfikacji. Wykazano, że rejony promo­torowe genów LATS1 i LATS2, kodujące białka będące składowymi szlaku Hippo, są hipermetylowane w 50% przypadków raków gruczołu piersiowego i 60-70% gwiaź­dziaków [4].

Badając rolę genów supresorowych w odporno­ści komórek nowotworowych na chemioterapię przepro­wadzono m.in. doświadczenia z wykorzystaniem siRNA skierowanego przeciwko genom LATS1 i LATS2. Wykaza­no, że w przypadku linii komórkowych HeLa (rak szyjki macicy) oraz A549 (rak płuca), knock-down LATS1 i LATS2 spowodował oporność na paklitaksel (jest inhibiotrem mitozy, działając przez zahamowanie depolimeryzacji mi­krotubul wrzeciona podziałowego) [5]. Utrata LATS2 w komórkach białaczkowych aktywując antyapoptotycz­ne działanie YAP dodatkowo sprawia, że stają się one bar­dziej oporne na cytostatyki interkalujące z DNA (np. do­ksorubicynę) [6]. Okazało się również, że nadekspresja genu TAZ w liniach raka gruczołu piersiowego jest powią­zana również z opornością na paklitaksel. W linii MCF10 (charakteryzującej się niskim poziomem ekspresji TAZ), nadekspresja tego genu wywołuje oporność na pakli­taksel, a w przypadku linii MDA-MB231, cechującej się dużą opornością na ten chemioterapeutyk, knock-down genu TAZ uwrażliwia komórki na działanie tego leku [7]. Wzrost oporności na paklitaksel jest związany z aktywa­cją TAZ i czynników transkrypcji TEAD, co prowadzi do transkrypcji i translacji genów kodujących składniki ma­cierzy zewnątrzkomórkowej, np. Cyr61 (cysteine-rich 61) oraz CTGF (connctive tissue growth factor). Analogiczna sytuacja występuje w przypadku nadekspresji paralogu TAZ – genu YAP, który w komórkach jajnika i komórkach gruczołu piersiowego ulega nadekspresji i powoduje od­porność na paklitaksel czy cisplatynę [9].

Znaczenie terapeutyczne w leczeniu nowotworów może mieć także inny punkt uchwytu w kaskadzie szlaku Hippo: kompleks YAP-TEAD, powstający w jądrze i odpo­wiadający za transkrypcję m.in. genów antyapoptotycz­nych. Zaktywowany YAP po translokacji do jądra komór­kowego wiąże się z czynnikiem transkrypcji TEAD przez trzy miejsca wiązania. To oddziaływanie można osłabić lub całkowicie uniemożliwić tworząc połączenia między YAP i TEAD, przez zastosowanie leków blokujących tylko jedno lub więcej miejsc wiążących między tymi białka­mi [9]. Dotychczas podejmowanie badania w kontekście zrozumienia mechanizmów działania istotnych składowych szlaku Hipoo – kinaz LATS 1/ 2, wykazywały ich działanie hamujące na  cykl komórkowy, a co za tym idzie ich rolę w supresji nowotworu. Najnowsze wyniki doświadczeń grupy naukowców z University of California San Diego School of Medicine (prowadzone przez  dr Toshiro Moroishi) doniosły o nowej roli tych kinaz w współtworzeniu odpowiedzi immunologicznej nowotworu. To istotne odkrycie zostało opublikowane 1 grudnia 2016 roku  na łamach czasopisma "Cell". Dotychczas żadna z grup badawczych nie wykazała roli tych białek szlaku Hippo w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Naukowcy wykazali, że usunięcie genów LATS 1/2 w komórkach nowotworu spowodowało znaczną poprawę odpowiedzi immunologicznej organizmu wobec komórek nowotworowych. Na razie badania podejmowane były na myszach, jednak badacze wierzą, że próby zahamowania aktywności tych kinaz w organizmie człowieka za pomocą specyficznych inhibitorów i w połączeniu z dodatkowymi lekami skierowanymi na układ immunologiczny mogą pomóc pacjentom, którzy dotychczas nie odpowiadają na immunoterapię nowotworową. Co istotne, większość obecnie podejmowanych immunoterapii w onkologii skierowana jest docelowo na funkcjonowanie komórek układu odpornościowego, badania grupy z San Diego wskazują natomiast na możliwość wykorzystania wrażliwości komórek nowotworowych na inhibitory białek oddziałujących na ten układ.

Źródła

Moroishi T, Hayashi T, Pan WW, Fujita Y, Holt MV, Qin J, Carson DA, Guan KL The Hippo Pathway Kinases LATS1/2 Suppress Cancer Immunity. Cell. 2016 Dec 1;167(6):1525-1539.e17. doi: 10.1016/j.cell.2016.11.005. PubMed PMID: 27912060.

 

  1. Carter S.L., Negrini M., Baffa R., Gillum D.R., Rosenberg A.L., Schwartz G.F., Croce C.M.: Loss of heterozygosity at 11q22-q23 in breast cancer. Cancer Res., 1994; 54: 6270-6274
  2. Dong J., Feldmann G., Huang J., Wu S., Zhang N., Comerford S.A., Gayyed M.F., Anders R.A., Maitra A., Pan D.: Elucidation of a universal size-control mechanism in Drosophila and mammals. Cell, 2007 130: 1120-1133
  3. Zhao B., Wei X., Li W., Udan R.S., Yang Q., Kim J., Xie J., Ikenoue T., Yu J., Li L., Zheng P., Ye K., Chinnaiyan A., Halder G., Lai Z.C., Guan K.L.: Inactivation of YAP oncoprotein by the Hippo pathway is involved in cell contact inhibition and tissue growth control. Genes Dev., 2007; 21: 2747-2761
  4. Takahashi Y., Miyoshi Y., Takahata C., Irahara N., Taguchi T., mTamaki Y., Noguchi S.: Down-regulation of LATS1 and LATS2 mRNA expression by promoter hypermethylation and its association with biologically aggressive phenotype in human breast cancers. Clin. Cancer Res., 2005; 11: 1380-1385
  5. Visser S., Yang X.: Identification of LATS transcriptional targets in HeLa cells using whole human genome oligonucleotide microarray.Gene, 2010; 449: 22-29
  6. Kawahara M., Hori T., Chonabayashi K., Oka T., Sudol M., UchiyamaT.: Kpm/Lats2 is linked to chemosensitivity of leukemic cells through the stabilization of p73. Blood, 2008; 112: 3856-3866
  7. Lai D., Ho K.C., Hao Y., Yang X.: Taxol resistance in breast cancer cells is mediated by the hippo pathway component TAZ and its downstream transcriptional targets Cyr61 and CTGF. Cancer Res.,2011; 71: 2728-2738
  8. Zhang X., George J., Deb S., Degoutin J.L., Takano E.A., Fox S.B., Bowtell D.D., Harvey K.F.: The Hippo pathway transcriptional coactivator,YAP, is an ovarian cancer oncogene. Oncogene, 2011; 30:2810-2822
KOMENTARZE
news

<Marzec 2017>

pnwtśrczptsbnd
28
BEZPIECZNY I NOWOCZESNY BLOK OPERACYJNY
2017-02-28 do 2017-02-28
4
NGS w badaniach regulacji genów
2017-03-04 do 2017-03-05
5
6
7
8
9
11
12
13
15
16
18
19
20
23
Kosmetyki naturalne
2017-03-23 do 2017-03-23
24
Filogenetyka molekularna
2017-03-24 do 2017-03-25
25
26
EDUKACYJNY KONGRES PODOLOGICZNY
2017-03-26 do 2017-03-26
28
29
Targi EuroLab
2017-03-29 do 2017-03-31
Dobra Praktyka Pipetowania
2017-03-29 do 2017-03-29
2
Newsletter