Szlak sygnałowy Hippo i jego nowa rola w supresji nowotworu

Szlak sygnałowy Hippo i jego nowa rola w supresji nowotworu

Szlak Hippo jest szlakiem biochemicznym, który integruje sygnały zewnątrzkomórkowe z wewnątrzkomórkową kontrolą, skutkującą uzyskaniem i utrzymaniem prawidłowej wielkości narządów wewnętrznych. Jest on odpowiedzialny za regulację rozmiarów narządów przez kontrolę proliferacji i apoptozy komórek. Najnowsze doniesienia naukowców wskazują na możliwość wykorzystania białek tego szlaku jako nowego celu w terapii immunoonkologicznej.

 

Szlak Hippo, znany także jako SWH (Salvador/Warts/Hippo), zidentyfikowany pierwotnie u Drosophila melanogaster, jest odpowiedzialny za kontrolę proliferacji komórkowej i rozmiaru narządów w komórkach ssaków. Główne elementy szlaku to wiele kinaz i białek adaptorowych, których działanie polega na zahamowaniu funkcji jego jądrowego efektora – białka YAP jako koaktywatora transkrypcji. Jeśli szlak jest nieaktywny (np. na skutek zaburzeń w ekspresji jednego z elementów nadrzędnych), zaktywowany YAP migruje do jądra komórkowego, gdzie z czynnikiem transkrypcji z rodziny TEAD wiąże się do miejsc promotorowych genów, odpo­wiedzialnych za hamowanie apoptozy lub promujących proliferację komórki. Działanie YAP ma charakter onkogenny, ale opisano również jego działanie jako supresora procesu nowo­tworowego. Liczne dane literaturowe potwierdzają rolę elementów składowych tego szlaku w procesie nowotworzenia w różnego typu tkankach, ukazując także skomplikowane relacje zachodzące między Hippo a innymi, podobnymi do niego funkcjonalnie szlakami biochemicznymi.

Zdefiniowanie szlaku Hippo jako regulatora wielkości narządów oraz określenie jego udziału w inhibicji kontaktowej nastąpiło w 2007 r. przez trzy niezależne zespoły [1,2,3]. Szlak Hippo (od nazwy pierwszej kinazy) swoją nazwę zawdzięcza wyglądowi mutantów otrzymanych w wyniku inaktywacji genu hpo. U Drosophila takie mutacje powodowały pojawienie się w obrębie dysków ocznych powłoki przypominającej pomarszczoną skórę hipopotama. Najnowsze doniesienia opisują głównie nadrzędne regulatory szlaku Hippo lub nadal poznawane interakcje Hippo z innymi szlakami. Okazuje się, że zaburzenia szlaku Hippo powodują najczęściej zahamowanie jego supresyjnej aktywności w stosunku do koaktywa­tora transkrypcji YAP, co wzmaga proliferację i unikanie apoptozy przez komórki. Należy zaznaczyć, że w większości przypadków zmia­ny w poziomie ekspresji genów związanych z Hippo nie wynikają z mutacji sekwencji, lecz są skutkiem epige­netycznych modyfikacji. Wykazano, że rejony promo­torowe genów LATS1 i LATS2, kodujące białka będące składowymi szlaku Hippo, są hipermetylowane w 50% przypadków raków gruczołu piersiowego i 60-70% gwiaź­dziaków [4].

Badając rolę genów supresorowych w odporno­ści komórek nowotworowych na chemioterapię przepro­wadzono m.in. doświadczenia z wykorzystaniem siRNA skierowanego przeciwko genom LATS1 i LATS2. Wykaza­no, że w przypadku linii komórkowych HeLa (rak szyjki macicy) oraz A549 (rak płuca), knock-down LATS1 i LATS2 spowodował oporność na paklitaksel (jest inhibiotrem mitozy, działając przez zahamowanie depolimeryzacji mi­krotubul wrzeciona podziałowego) [5]. Utrata LATS2 w komórkach białaczkowych aktywując antyapoptotycz­ne działanie YAP dodatkowo sprawia, że stają się one bar­dziej oporne na cytostatyki interkalujące z DNA (np. do­ksorubicynę) [6]. Okazało się również, że nadekspresja genu TAZ w liniach raka gruczołu piersiowego jest powią­zana również z opornością na paklitaksel. W linii MCF10 (charakteryzującej się niskim poziomem ekspresji TAZ), nadekspresja tego genu wywołuje oporność na pakli­taksel, a w przypadku linii MDA-MB231, cechującej się dużą opornością na ten chemioterapeutyk, knock-down genu TAZ uwrażliwia komórki na działanie tego leku [7]. Wzrost oporności na paklitaksel jest związany z aktywa­cją TAZ i czynników transkrypcji TEAD, co prowadzi do transkrypcji i translacji genów kodujących składniki ma­cierzy zewnątrzkomórkowej, np. Cyr61 (cysteine-rich 61) oraz CTGF (connctive tissue growth factor). Analogiczna sytuacja występuje w przypadku nadekspresji paralogu TAZ – genu YAP, który w komórkach jajnika i komórkach gruczołu piersiowego ulega nadekspresji i powoduje od­porność na paklitaksel czy cisplatynę [9].

Znaczenie terapeutyczne w leczeniu nowotworów może mieć także inny punkt uchwytu w kaskadzie szlaku Hippo: kompleks YAP-TEAD, powstający w jądrze i odpo­wiadający za transkrypcję m.in. genów antyapoptotycz­nych. Zaktywowany YAP po translokacji do jądra komór­kowego wiąże się z czynnikiem transkrypcji TEAD przez trzy miejsca wiązania. To oddziaływanie można osłabić lub całkowicie uniemożliwić tworząc połączenia między YAP i TEAD, przez zastosowanie leków blokujących tylko jedno lub więcej miejsc wiążących między tymi białka­mi [9]. Dotychczas podejmowanie badania w kontekście zrozumienia mechanizmów działania istotnych składowych szlaku Hipoo – kinaz LATS 1/ 2, wykazywały ich działanie hamujące na  cykl komórkowy, a co za tym idzie ich rolę w supresji nowotworu. Najnowsze wyniki doświadczeń grupy naukowców z University of California San Diego School of Medicine (prowadzone przez  dr Toshiro Moroishi) doniosły o nowej roli tych kinaz w współtworzeniu odpowiedzi immunologicznej nowotworu. To istotne odkrycie zostało opublikowane 1 grudnia 2016 roku  na łamach czasopisma "Cell". Dotychczas żadna z grup badawczych nie wykazała roli tych białek szlaku Hippo w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Naukowcy wykazali, że usunięcie genów LATS 1/2 w komórkach nowotworu spowodowało znaczną poprawę odpowiedzi immunologicznej organizmu wobec komórek nowotworowych. Na razie badania podejmowane były na myszach, jednak badacze wierzą, że próby zahamowania aktywności tych kinaz w organizmie człowieka za pomocą specyficznych inhibitorów i w połączeniu z dodatkowymi lekami skierowanymi na układ immunologiczny mogą pomóc pacjentom, którzy dotychczas nie odpowiadają na immunoterapię nowotworową. Co istotne, większość obecnie podejmowanych immunoterapii w onkologii skierowana jest docelowo na funkcjonowanie komórek układu odpornościowego, badania grupy z San Diego wskazują natomiast na możliwość wykorzystania wrażliwości komórek nowotworowych na inhibitory białek oddziałujących na ten układ.

Komentarze

Nikt nie dodał jeszcze komentarza - bądź pierwszy!
Piszesz jako
Gość
captcha
Przepisz proszę tekst z obrazka powyżej

Film na dziś

Kwartalnik_lg
Współpracujemy z: grey_thumb_gal_1_256501 grey_thumb_inlab111 grey_thumb_logo-podstawowe grey_thumb_Pollena_Aroma_pe_ne_logo grey_thumb_logo_prochimia_name_white_small grey_thumb_safic-logo-newsignature grey_thumb_35e64e5248f5a4581c668c68e746c5ad grey_thumb_LORENZlogo