Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Kluczowy metabolit przemiany tryptofanu - kwas kinureninowy i jego wpływ na układ nerwowy
Kluczowy metabolit przemiany tryptofanu - kwas kinureninowy i jego wpływ na układ nerwowy
Kwas kynureninowy (KYNA) został odkryty w 1904 roku w moczu psów, skąd zawdzięcza swoją nazwę. Jest to związek powstający w organizmie w wyniku enzymatycznych przemian szlaku tryptofanu. Początkowo uważano, że jest to tylko uboczny produkt metabolizmu tego aminokwasu u ssaków, który nie ma określonych funkcji fizjologicznych. Dopiero ponad 80 lat później wykazano, że KYNA jest substancją wytwarzaną w mózgu człowieka, a co więcej - pełni istotną rolę w funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego.

 

Szlak kynureninowy jest jednym ze szlaków przemiany tryptofanu w organizmie człowieka, prowadzącym do powstania neuroaktywnych metabolitów w ośrodkowym układzie nerowowym, tj. 3-hydroksykynureniny, kwasu chinolinowego i kwasu kynureninowego. Na szczególną uwagę zasługują dwie ostatnie substancje, wykazujące  działanie przeciwstawne w stosunku do pobudzających receptorów aminokwasowych NMDA. KYNA jest endogennym, nieselektywnym antagonistą wszystkich podtypów receptorów glutaminianergicznych: NMDA, AMPA i kainianowego, które blokuje w wysokich stężeniach. Są to receptory biorące udział w procesach poznawczych, uczenia się i pamięci oraz w przekaźnictwie bólowym i aktywności motorycznej. Wiadomo już, że zaburzenia ich fukncjonowania mają kluczowe znaczenie w patogenezie chorób neurodegeneracyjnych [1,2].

Badania wykazały,  że KYNA wywiera działanie przeciwdrgawkowe [3] i neuroprotekcyjne [1] oraz jest syntetyzowany głównie w komórkach glejowych. Obecnie wiadomo już , że KYNA odgrywa istotną rolę w patogenezie chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, Parkinsona, Huntingtona,  udar mózgu oraz chorób psychicznych, takich jak schizofrenia i depresja [4]. Wzrost stężenia KYNA w mózgu zaobserwowano u pacjentów z chorobą Alzheimera [5] i zespołem Downa, obniżenie jego stężenia - u chorych na chorobę Parkinsona [6], pląsawicę Huntingtona i anoreksję. W większości badań wykazano zwiększenie zawartości KYNA w korze mózgowej i płynie mózgowo-rdzeniowym u chorych na schizofrenię [7].

Badania wykazały również, że wzrost stężenia KYNA w mózgu skutkuje zaburzeniem procesów uczenia się i uwagi. Jego podwyższony poziom stwierdzono także  w przebiegu zapalenia opon mózgowych, chorób autoimmunologicznych oraz u pacjentów, u których toczy się proces zapalny [8]. Natomiast długotrwałe podawanie neuroleptyków, takich jak haloperidol czy klozapina, powoduje spadek zawartości KYNA w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym, co może odpowiadać za ich działanie przeciwpsychotyczne [9]. Warto jednak  dodać, że wyniki badań nie zawsze są jednoznaczne - w różnych strukturach mózgu stwierdzano zarówno brak zmian stężenia, jak i wzrost jego zawartości. Co istotne, ocena zmian stężenia  KYNA może być utrudniona zwłaszcza w zaawansowanych chorobach neurodegeneracyjnych.

Obecność KYNA w stężeniach nanomolarnych wykazano w surowicy, ślinie, nerkach, wątrobie, płucach, śledzionie i mięśniach. Jest także obecny w gałce ocznej, gdzie pełni rolę neuroprotekcyjną [4]. Jego najwyższe stężenia zdefiniowano w nerkach i moczu, a także w treści jelitowej. Duże mikromolarne stężenie wykazano w żółci i soku trzustkowym. Źródłem KYNA w jelitach jest flora bakteryjna  oraz żywność.

Sugeruje się, że niedobór KYNA może być związany ze zjawiskiem ekscytotoksyczności (proces, w którym neurony są uszkadzane i zabijane przez glutaminian) w patomechanizmie chorób mózgu, natomiast wzrost stężenia KYNA w mózgu może wywierać działanie neuroprotekcyjne. Z uwagi na istotne różnice w zawartości kwasu kynureninowego u chorych i ludzi zdrowych można przypuszczać, że odgrywa on istotną rolę w różnorodnej patologii funkcjonowania układu nerwowego.  Istotnym jest fakt, że związek ten wykazuje słabe przenikanie przez barierę krew-mózg, dodatkowo rzetelne określenie jego stężenia we krwi jest trudne. Dlatego też coraz szerszym przedmiotem podejmowanych badań naukowych stają się również inne metabolity szlaku kynureninowego. Prowadzone są ponadto badania nad modyfikacjami tego szlaku pod kątem nowych możliwości w terapii schorzeń ośrodkowego układu nerwowego. Zdefiniowanie znaczenia KYNA i innych związków powstających w toku przemiany kynureniny dla funkcjonowania mózgu, zarówno w warunkach fizjologii, jak i patologii, stworzyło nowe cele dla badań farmakologicznych, skierowane na poszukiwanie leków wykorzystujących potencjał terapeutyczny metabolitów szlaku kynureninowego. Wiadomo bowiem, że możliwa jest farmakologiczna ingerencja w jego produkcję, a co za tym w procesy związane z aktywnością aminokwasów pobudzających w mózgu. Kwas kinureninowy jest związkiem, który w ostatnim czasie cieszy się ogromnym zainteresowaniem badaczy, a intensywnie prowadzone doświadczenia, również w zakresie możliwości modyfikacji szlaku kynureninowego, niosą ogromne nadzieje na ich kliniczne wykorzystanie w przyszłości.

Źródła
  1. Németh H, Toldi J, Vécsei L. Role of kynurenines in the central and peripheral nervous systems. Curr Neurovasc Res. 2005; 2 (3): 249-60.
  2. Marcin Olajossy, Bartosz Olajossy, Emilia Potembska, Nikodem Skoczeń, Sebastian Wnuk, Ewa Urbańska. Stężenie kwasu kynureninowego i wybranych cytokin podczas leczenia przeciwdepresyjnego. Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2014; 9, 2: 55–61
  3. Wu HQ, Schwarcz R. Seizure activity causes elevation of endogenousextracellular kynurenic acid in the rat brain. Brain Res Bull. 1996; 39 (3): 155-62.
  4. Danuta Turzyńska, Janusz Szyndler, Piotr Maciejak, Alicja Sobolewska, Adam Płaźnik. Kwas kynureninowy – neuroprotekcyjna substancja w chorobach ośrodkowego układu nerwowego. Postępy Psychiatrii i Neurologii 2010; 19(1): 61–72
  5. Gulaj E, Pawlak K, Bien B, Pawlak D. Kynurenine and its metabolites in Alzheimer's disease patients. Adv Med Sci. 2010;55(2):204-11. doi: 10.2478/v10039-010-0023-6. PubMed PMID: 20639188.
  6. Németh H, Toldi J, Vécsei L. Kynurenines, Parkinson's disease and other neurodegenerative disorders: preclinical and clinical studies. J Neural Transm Suppl. 2006;(70):285-304. Review. PubMed PMID: 17017544.
  7. Erhardt S, Schwieler L, Nilsson L, Linderholm K, Engberg G. The kynurenic acid hypothesis of schizophrenia. Physiol Behav. 2007; 92 (1-2): 203-9.
  8. Zuo H, Ueland PM, Ulvik A, Eussen SJ, Vollset SE, Nygård O, Midttun Ø,Theofylaktopoulou D, Meyer K, Tell GS. Plasma Biomarkers of Inflammation, the Kynurenine Pathway, and Risks of All-Cause, Cancer, and Cardiovascular Disease Mortality: The Hordaland Health Study. Am J Epidemiol. 2016 Feb 15;183(4):249-58.
  9. Olsson SK, Sellgren C, Engberg G, Landén M, Erhardt S. Cerebrospinal fluid kynurenic acid is associated with manic and psychotic features in patients with bipolar I disorder. Bipolar Disord. 2012 Nov;14(7):719-26.
KOMENTARZE
Newsletter