Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Kinaza Akt - fundamentalny gracz w nowotworzeniu
Kinaza Akt - fundamentalny gracz w nowotworzeniu
Jest jednym z głównych przekaźników sygnału w maszynerii komórkowej. Odgrywa istotną rolę w regulacji procesów komórkowych związanych z proliferacją, metabolizmem i przeżyciem. W zależności od typu komórek, jej poszczególne izoformy mogą mieć pozytywny lub negatywny wpływ na migrację i inwazję komórek nowotworowych. Białkiem tym jest odkryta ponad 20 lat temu - kinaza Akt.

 

Serynowo-treoninowa kinaza Akt, zwana także kinazą białkową B (protein kinase B - PKB), została zidentyfikowana jako komórkowy homolog wirusowego onkogenu v-AKT [1]. Funkcja tego białka owiana była tajemnicą jeszcze przez wiele lat od jej odkrycia, aż do czasu kiedy stwierdzono, że Akt jest głównym efektorem 3-kinazy fosfatydyloinozytolu – PI3K, przyczyniając się do przeżycia komórek pośrednicząc w ich odpowiedzi na działanie czynników wzrostu [2]. Podejmowane w późniejszym czasie badania dowiodły także, że Akt odpowiada za fosforylację wielu białek związanych z regulacją podstawowych procesów komórkowych - transkrypcji, apoptozy, proliferacji oraz migracji komórek. Zaburzenia funkcjonowania tego przekaźnika obserwuje się w wielu chorobach, a przede wszystkim w cukrzycy i nowotworach [3,4,5,6].

 

„Wszędobylskie”  białko

Kinaza Akt charakteryzuje się istotną konserwatywnością swej struktury pierwszorzędowej. Sekwencje aminokwasowe Akt  nicienia Caenorhabditis elegans i człowieka wykazują aż 60% identyczności. Co więcej, Akt myszy, szczura i człowieka mają w 95% taki sam skład aminokwasowy [7]. U ssaków obecne są trzy izoformy kinazy Akt określane jako Akt1 (PKBa), Akt2 (PKBb) i Akt3 (PKBg), a ich ekspresja jest produktem  różnych genów [8]. Istnieje  jeszcze kinaza Akt3-(g1) będąca produktem  alternatywnego składania mRNA dla Akt3. W warunkach fizjologicznych izoformy Akt1 i Akt2 występują w większości tkanek i narządów, natomiast  ekspresja Akt3 jest ograniczona do mózgu, serca, nerek, płuc, jąder i mięśni szkieletowych [9]. Liczne badania z wykorzystaniem transgenicznych myszy z inaktywacją określonych genów wykazały, że różne izoformy kinazy Akt pełnią w organizmie odmienne funkcje. Zaobserwowano,  że gryzonie pozbawione izoformy Akt1 osiągały mały rozmiar ciała, charakteryzowały się zaburzonym rozwojem narządów oraz większą podatnością komórek na apoptozę. Wskazuje to, że Akt1 odgrywa rolę w regulacji przeżycia komórek [10]. Z kolei pozbawienie myszy izoformy  Akt2 powodowało przede wszystkim zaburzenie przekazywania sygnału insuliny w wątrobie i mięśniach szkieletowych, prowadząc do insulinooporności  i cukrzycy [11]. W przypadku myszy pozbawionych Akt3 obserwowane głównie zaburzenia natury neurologicznej oraz stwierdzono mniejszy rozmiar mózgu tych zwierząt [12].

 

Struktura i mechanizm aktywacji Akt

Wszystkie trzy izoformy kinazy Akt charakteryzuje podobna struktura. W każdej z nich wyróżnia się trzy funkcjonalne domeny, tj. N-terminalną domenę PH (pleckstrin homology domain), centralną domenę kinazową i C-terminalną domenę regulatorową [13].  To właśnie w tej ostatniej z wymienionych domen znajduje się hydrofobowy motyw FxxF/Y-S/T-Y/F (x oznacza jakikolwiek aminokwas), który jest charakterystyczny dla wszystkich kinaz podrodziny AGC (PKA, PKG and PKC related kinases), do której należy Akt [14]. Fosforylacja seryny lub treoniny, które znajdują się w tym motywie właśnie,  jest kluczowa do pełnej aktywacji enzymów. W przypadku izoform Akt ssaków ten motyw jest identyczny – FPQFSY. Działanie Akt rozpoczyna się dzięki aktywacji w wyniku stymulowania komórek insuliną, cytokinami i różnymi czynnikami wzrostu, np. PDGF (platelet derived growth factor), EGF (epidermal growth factor), bFGF (basic fibroblast growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), HGF (hepatocyte growth factor) i IGF-1 (insulin-like growth factor). Jak wiadomo,  przyłączenie insuliny lub czynników wzrostu do receptorów o charakterze kinaz tyrozynowych, przyczynia się do ich aktywacji w wyniku autofosforylacji i rekrutacji do błony komórkowej dobrze znanej -  3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K). Kinaza ta przekształca następnie fosfatydyloinozytolo-4,5-bisfosforan (PIP2) do fosfatydyloinozytolo-3,4,5-trisfosforanu (PIP3), a ten z kolei wpływa na aktywację kinazy Akt, rekrutując ją  do błony komórkowej.  PIP3 rekrutuje i uaktywnia  także kinazę PDK1 (phosphoinositide-dependent kinase 1) – główny aktywator Akt [15].

 

Akt w nowotworzeniu

Zwiększoną ekspresję i aktywację Akt obserwuje się w wielu nowotworach człowieka. Zwiększenie ilości genów Akt wykazano w przypadku glejaka, raków głowy i szyi, żołądka, trzustki, jajników, prostaty i sutka [3]. W literaturze ilość danych dotyczących somatycznych mutacji genów kodujących izoformy Akt jest dość ograniczona [16]. Naukowcy stwierdzili jednak  taką mutację w genie Akt1 w raku sutka, jelita grubego i jajnika. Rezultatem tego zaburzenia jest zamiana występującego w pozycji 17 kwasu glutaminowego na lizynę. Mutacja ta sprawia, że Akt1 umiejscawia się przy błonie komórkowej, dzięki czemu jest stale aktywna [17]. Podobnej mutacji nie stwierdzono dla Akt2 i Akt3. Zwiększona aktywność Akt w nowotworach może wynikać również z amplifikacji genu PI3K, utraty aktywności fosfatazy PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosom ten) i aktywacji lub mutacji kinaz receptorowych oraz onkogenów [18].  Mutację supresora nowotworów PTEN (który jest fosfatazą fosfatydylo-3,4,5-trisfosforanu odłączającą resztę fosforanową z pozycji 3), stwierdza się często w przypadku glejaka, czerniaka oraz raka żołądka, jajników, nerek, sutka i płuc. Zatem jak widać, podwyższona aktywność Akt jest przeważnie skorelowana z progresją nowotworu i ze złymi rokowaniami [17].

 

  • Wpływ na metabolizm komórki

Metabolizm komórek nowotworowych charakteryzuje się znacznie zwiększonym zapotrzebowaniem na glukozę oraz nasileniem procesu glikolizy [19]. Nasilenie procesu glikolizy możliwe jest m.in. dzięki zwiększonemu transportowi glukozy do komórki. Przechodzenie glukozy przez błonę komórkową odbywa się z udziałem białek z rodziny transporterów glukozy określanych jako Glut [20]. W tkankach insulinozależnych, np. mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej w transporcie glukozy uczestniczy przede wszystkim Glut4, który zmagazynowany w pęcherzykach znajdujących się w cytoplazmie, ulega szybkiej translokacji do błony komórkowej w następstwie stymulacji komórek insuliną [21]. Wiadomo, że Akt pośrednio wpływa na transport Glut4 do powierzchni komórki przez fosforylację białka AS160 na resztach seryny 588. i treoniny 642. Jednak w większości typów komórek za transport glukozy odpowiada głównie Glut1.  Zaobserwowano, że ekspresja tego transportera jest znacznie podwyższona w komórkach nowotworowych w porównaniu z prawidłowymi [19]. Sugeruje się, że Akt – aktywując kinazę mTOR (mammalian target of rapamycin)  – wpływa pośrednio na ekspresję Glut1 [21]. Jednym z głównych czynników odpowiedzialnych za nadekspresję Glut1 w nowotworach jest czynnik transkrypcyjny indukowany przez niedotlenienie – HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1). Wyniki wielu badań sugerują, że aktywacja szlaku PI3K/Akt powoduje wzrost ekspresji HIF-1 przez szlak z udziałem kinazy mTOR [22].

Naukowcy przeprowadzili wiele badań określających ogromny udział Akt w metabolizmie komórki nowotworowej. Wiadomo, że aktywacja Akt przyczynia się do zmiany metabolizmu komórki nowotworowej przez zwiększenie wychwytywania glukozy, stymulację aktywności heksokinaz, nasilenie glikolizy, supresję beta-oksydacji i stymulację syntezy kwasów tłuszczowych. Takie zmiany pozwalają na zabezpieczenie jej potrzeb energetycznych oraz skierowują metaboliczne prekursory na szlak biosyntezy lipidów niezbędnych do wytwarzania błon w szybko dzielących się komórkach [23,24].

 

  • Moderowanie apoptozy

Wiadomo, że Akt może wpływać na apoptozę zarówno w sposób bezpośredni, jak i pośredni. Bezpośredni wpływ na proces śmierci komórki dotyczy fosforylacji proapoptotycznych białek, w wyniku czego dochodzi do ich inaktywacji, degradacji lub zmiany lokalizacji. Natomiast pośrednio Akt wpływa na apoptozę głównie przez fosforylację czynników transkrypcyjnych modulujących, w odpowiedzi na działanie czynników apoptotycznych, transkrypcję niektórych genów związanych z apoptozą [25].

Jednym z białek fosforylowanych przez Akt jest proapoptotyczne białko Bad należące do rodziny Bcl-2 [26]. Białko Bad łączy się z białkiem antyapoptotycznym Bcl-XL i indukuje śmierć komórki, prawdopodobnie przez hamowanie zdolności Bcl-XL do blokowania uwalniania cytochromu c z mitochondriów do cytoplazm. Innym białkiem należącym do rodziny Bcl-2 i regulowanym przez Akt, jest białko Bax, które promuje apoptozę wpływając na przepuszczalność błony mitochondrialnej. Wykazano, że Bax jest fosforylowane przez Akt w pobliżu C-końca na serynie 184, ograniczając śmierć neutrofilów [27]. Białkiem ściśle związanym z procesem apoptozy jest także kaspaza 9. Podobnie jak inne kaspazy, będące protezami cysteinowymi, syntetyzowana jest w postaci nieaktywnego  proenzymu – prokaspazy 9. W momencie zainicjowania procesu apoptozy dochodzi do uwolnienia cytochromu c (z mitochondrium do cytoplazmy), który wiążąc się z Apaf-1 (apoptotic protease activating factor-1)  przyczynia się do aktywacji prokaspazy 9. Aktywna kaspaza 9, będącej kaspazą inicjatorową, powoduje następnie proteolityczne cięcie, a w konsekwencji -  aktywację kaspaz wykonawczych 3 i 7. Badania wykazały, że Akt  fosforyluje  prokaspazę 9 na serynie 196, a modyfikacja ta hamuje jej proteolityczne dojrzewanie i zatrzymuje dalsze procesy [24, 28]. Kolejnym białkiem zaangażowanym w proces apoptozy jest syntetyzowana w mitochondriach proteaza serynowa - Htra2/Omi. Kinaza Akt fosforyluje Htra2/Omi na serynie 212, co osłabia aktywność proteolityczną tego enzymu i hamuje jego proapoptotyczną funkcję oraz uwalnianie z mitochondriów do cytoplazmy [29]. Akt odgrywa także rolę w regulacje aktywności białka Acinus, które jest jądrowym, proapoptotycznym białkiem aktywowanym przez kaspazy i włączonym w kondensację chromatyny. Akt fosforyluje to białko na serynach 422 i 573, a modyfikacja ta przyczynia się do jego oporności na działanie kaspaz i hamuje kondensację chromatyny. Dodatkowo, badania wykazały że, Akt odgrywa także ważną rolę w regulacji szlaku SAPK (stress-activated protein kinase), który jest związany z odpowiedzią komórki na stres i cytokiny. Jedną z konsekwencji aktywacji szlaku SAPK jest promowanie apoptozy. W SAPK uczestniczą kinazy JNK i p38, należące do rodziny kinaz białek aktywowanych mitogenem (MAPK) (mitogen-activated protein kinase) [25]. Wykazano, że Akt może fosforylować trzy kinazy związane z tym szlakiem.  Kolejnym białkiem na którego funkcjonowanie ma wpływ aktywność Akt, jest czynnik transkrypcyjny NF-kB. Jedną z jego ról jest promowanie przeżycia komórki. Indukuje on transkrypcję genów kodujących białka związane z przeciwdziałaniem apoptozie, na przykład inhibitory kaspaz c-IAP1 oraz c-IAP2. Przyłączenie do NF-kB inhibitora I-kB powoduje zatrzymanie tego czynnika w cytoplazmie i uniemożliwia jego udział w transkrypcji. Fosforylacja I-kB przez kinazę IKK (I-kB kinase) przyczynia się do degradacji inhibitora, umożliwiając tym samym swobodne przemieszczenie się  NF-kB  do jądra komórkowego – by  indukować transkrypcję. Wykazano, że w  komórkach stymulowanych PDGF, Akt przejściowo łączy się z kinazą IKK i aktywuje ją [30]. Kinaza Akt promuje także przeżycie komórek przez fosforylację i aktywację białka MDM2 (murine double minute 2; u człowieka HDM2), będącego E3 ligazą ubikwitynową [31]. Jedną z najistotniejszych i najbardziej poznanych roli białka MDM2 jest kontrola poziomu  białka supresorowego p53 [32]. Akt fosforyluje MDM2 na serynach 166 i 186, co wzmacnia jego aktywność i prawdopodobnie promuje translokację do jądra komórkowego, gdzie wiąże się ono z p53.

Chociaż uważa się, że aktywacja samej kinazy Akt nie jest zwykle wystarczająca do wystąpienia onkogenezy, to odgrywa ona istotną rolę w progresji nowotworów, ponieważ zapobiega apoptozie, promuje zmiany w metabolizmie komórki nowotworowej oraz reguluje procesy związane z proliferacją i migracją komórek [31].

 

  • Wpływ na proliferację komórek

Nowotwór nazywany jest niekiedy „chorobą cyklu komórkowego", ponieważ jedną z podstawowych cech komórek nowotworowych jest ich niekontrolowana proliferacja. Cykl komórkowy jest ściśle kontrolowanym procesem, którego prawidłowy przebieg zależy od właściwej regulacji aktywności cyklinozależnych kinaz – Cdk (cyklin-dependent kinase). Kinaza Akt promuje proliferację komórek wpływając na postęp cyklu komórkowego, m.in. przez fosforylację oraz redukcję ekspresji inhibitorów cyklinozależnych kinaz. Akt fosforyluje inhibitor p27kip1, który odgrywa główną rolę w regulacji kompleksów Cdk/cyklina. Akt ogranicza także ekspresję p27kip1 przez fosforylację i hamowanie czynników transkrypcyjnych z rodziny FOXO [32]. Stwierdzono również, że Akt podobnie jak w przypadku p27kip1, przyczynia się do zatrzymanie w cytoplazmie p21Cip1/WAF1 przez fosforylację jego treoniny 145 [33]. Dodatkowo, może także ograniczać ekspresję p21Cip1/WAF1 zależną od p53, w wyniku aktywacji MDM2 [24]. Kinaza Akt wpływa ponadto  pośrednio na progresję cyklu komórkowego przez fosforylację i inaktywację kinazy GSK3, która fosforyluje odgrywające istotną rolę w przejściu z fazy G1 do S, cykliny D i E oraz czynniki transkrypcyjne c-Jun i c-Myc. Fosforylacja tych białek przyczynia się do ich degradacji proteolitycznej [34], a więc inaktywacja GSK3 przez Akt, wpływa pozytywnie na ich stabilność i promuje proliferację.

 

  • Akt a tworzenie przerzutów

Progresja nowotworów jest ściśle związana z ich zdolnością do tworzenia przerzutów - metastazy. Pierwszy etap przerzutowania i powstawania inwazyjnego fenotypu komórek nowotworowych pochodzenia nabłonkowego wiąże się z przejściem epitelialno-mezenchymalnym (EMT). W wyniku tego procesu komórki nabłonkowe tracą swoje charakterystyczne cechy, takie jak określona polarność, oddziaływania międzykomórkowe i przyleganie do błony podstawnej, a nabywają większej ruchliwości i zdolności do migracji [35]. Uważa się, że Akt odgrywa istotną rolę w regulacji mechanizmów związanych z EMT. Jednym z substratów inaktywowanej przez Akt kinazy GSK3 jest czynnik transkrypcyjny SNAIL, przyczyniający się do zmniejszenia ekspresji kadheryny E – jednego z białek adhezyjnych. Fosforylacja tego czynnika wpływa na zmianę jego lokalizacji  i wzrost degradacji proteolitycznej. Inaktywacja kinazy GSK3 przez Akt sprawia, że czynnik SNAIL jest bardziej stabilny, a przez to osłabiona jest adhezja międzykomórkowa na skutek obniżenia poziomu kadheryny E [36].  Udział Akt w ruchliwości komórek wynika także z jej wpływu na organizację szkieletu aktynowego. Ważnym substratem Akt jest białko wiążące się z aktyną określane jako GIV (Ga-interacting vesicle associated protein), znane również jako Girdin (girders for actin filaments). Badania wykazały, że w fibroblastach, Akt w odpowiedzi na działanie czynników wzrostu np. EGF, fosforyluje to białko. Fosforylacja powoduje następnie jego akumulację przy krawędzi wiodącej migrujących komórek i wytwarzanie lamellipodiów, płaskich cytoplazmatycznych wypustek, których głównym składnikiem jest sieć filamentów aktynowych [37]. Białko GIV/Girdin ulega zwiększonej ekspresji w nowotworach, np. w komórkach raka jelita grubego, sutka i szyjki macicy [56]. Co istotne, w inwazji komórek (przejściu przez błonę podstawną) ogromną rolę odgrywają nie tylko zdolności komórek do migracji, ale także wytwarzanie metaloproteinaz – enzymów proteolitycznych, zdolnych do degradacji białek macierzy zewnątrzkomórkowej. Wykazano, że w komórkach epitelialnych sutka myszy Akt1 stymuluje aktywność i sekrecję metaloproteinazy 2 [38]. Akt1 promuje także ruchliwość komórek i wytwarzanie metaloproteinazy 9 w przypadku komórek włókniakomięsaka przez aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-kB [39].

 

  • Udział w tworzeniu nowych naczyń krwionośnych – angiogenezie

Kluczowym elementem metastazy komórek nowotworowych jest wytworzenie nowych naczyń krwionośnych ze śródbłonka naczyń już istniejących.  Angiogeneza bez wątpienia odgrywa istotną rolę w rozwoju guza nowotworowego. Proces ten zapewnia zarówno wzrost nowotworu, dzięki możliwości dostarczania składników odżywczych, jak i zdolność do metastazy, gdyż dzięki nowo utworzonym naczyniom odrywające się od guza pierwotnego komórki mogą się przemieszczać do innych narządów. Co istotne,  nawet niewielkie guzy, o średnicy 1–2 mm, wymagają dla dalszego rozwoju procesu angiogenezy. Badania wykazały, że kinaza Akt jest istotnym czynnikiem w angiogenezie, poprzez regulację odpowiedzi komórek śródbłonka na czynniki angiogenne, migrację komórek oraz dojrzewanie nowo tworzonych naczyń [40,41,42,43].

 

Cel: Akt.  Inhibitory Akt jako czynniki przeciwnowotworowe.

Jak opisano w tekście, zwiększenie ekspresji i aktywacji Akt ma miejsce w bardzo wielu typach nowotworów. Mając na uwadze tą zależność, związki hamujące aktywność tej kinazy są bardzo często brane pod uwagę jako potencjalne leki przeciwnowotworowe. Za przykład może posłużyć  perifoksyna. Związek ten jest lipidowym inhibitorem Akt, który hamuje jej przemieszczanie się do błony komórkowej i w efekcie uniemożliwia aktywację. Badania przedkliniczne wykazały, że perifosyna hamuje wzrost komórek czerniaka, raka płuc, prostaty i piersi [44]. Ponadto stwierdzono synergistyczne działanie perifosyny i tradycyjnych czynników chemioterapeutycznych, takich jak etopozyd w przypadku komórek białaczkowych czy temozolomid w przypadku glejaka [45,46]. Perifosyna przyczynia się także do uwrażliwienia komórek na apoptozę indukowaną przez promieniowanie [47]. Perifosyna została przebadana w badaniach klinicznych II fazy u chorych na mięsaki, czerniaka, raka piersi, trzustki, prostaty oraz nowotwory głowy i szyi. Niestety efektywne działanie perifosyny stosowanej w monoterapii stwierdzono jedynie w przypadku pacjentów z mięsakami. Kolejnym związkiem o potencjale hamującym wobec działania Akt jest syntetyczny, trójcykliczny nukleozyd – tricyrybina. Jest to znany od dawna czynnik przeciwnowotworowy, który był intensywnie testowany w badaniach klinicznych w latach osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych XX wieku. Kolejne podejmowane badania naukowe wykazały jednak, że tricyrybina hamuje aktywność kinazy Akt, co spowodowało ponowne zainteresowanie tym związkiem. Ważnym celem naukowych grup badawczych jest także identyfikacja inhibitorów selektywnych względem poszczególnych izoform Akt. Ponieważ izoformy  Akt pełnią różne funkcje i mają różny profil ekspresji, wydaje się, że zastosowanie selektywnych związków może być bardziej efektywne i ograniczyć występowanie działań niepożądanych.

Opisana w tekście kinaza bez wątpienia jest jednym z  głównych  regulatorów podstawowych procesów komórkowych. Ogromna ilość badań naukowych wykazała, że  zaburzenia szlaków sygnalizacyjnych, w które zaangażowane jest to białko, są przyczyną wielu chorób człowieka. Ważna rola Akt w przeżyciu, proliferacji, angiogenezie i powstawaniu przerzutów nowotworowych sprawia, że można uznać Akt za główny czynnik promujący progresję nowotworów oraz istotny cel terapeutyczny w leczeniu onkologicznym.

Źródła
  1. Staal S.P.: Molecular cloning of the Akt oncogene and its human homologues AKT1 and AKT2: amplification of AKT1 in a primary human gastric adenocarcinoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987; 84: 5034–5037.
  2. Dudek H., Datta S.R., Franke T.F., Birnbaum M.J., Yao R., Cooper G.M., Segal R.A., Kaplan D.R., Greenberg M.E.: Regulation of neuronal survival by the serine-threonine protein kinase Akt. Science, 1997; 275: 661–665
  3. Chin Y.R., Toker A.: Function of Akt/PKB signaling to cell motility, invasion and the tumor stroma in cancer. Cell. Signal., 2009; 21: 470–476
  4. Duronio V.: The life of a cell: apoptosis regulation by the PI3K/PKB pathway. Biochem. J., 2008; 415: 333–344
  5. Matheny R.W.Jr., Adamo M.L.: Current perspectives on Akt Akt-ivation and Akt-ions. Exp. Biol. Med., 2009; 234: 1264–1270
  6. Young C.D., Anderson S.M.: Sugar and fat – that’s where it’s at: metabolic changes in tumors. Breast Cancer Res., 2008; 10: 202
  7. Hanada M., Feng J., Hemmings B.A.: Structure, regulation and function of PKB/AKT – a major therapeutic target. Biochim. Biophys. Acta, 2004; 1697: 3–16
  8. Heron-Milhavet L., Franckhauser C., Rana V., Berthenet C., Fisher D., Hemmings B.A., Fernandez A., Lamb N.J.: Only Akt1 is required for proliferation, while Akt2 promotes cell cycle exit through p21 binding. Mol. Cell. Biol., 2006; 26: 8267–8280
  9. Noguchi M., Ropars V., Roumestand C., Suizu F.: Proto-oncogene TCL1: more than just a coactivator for Akt. FASEB J., 2007; 21: 2273–2284
  10. Chen W.S., Xu P.Z., Gottlob K., Chen M.L., Sokol K., Shiyanova T., Roninson I., Weng W., Suzuki R., Tobe K., Kadowaki T., Hay N.: Growth retardation and increased apoptosis in mice with homozygous disruption of the Akt1 gene. Genes Dev., 2001; 15: 2203–2208
  11. Garofalo R.S., Orena S.J., Rafidi K., Torchia A.J., Stock J.L., Hildebrandt A.L., Coskran T., Black S.C., Brees D.J., Wicks J.R., McNeish J.D., Coleman K.G.: Severe diabetes, age-dependent loss of adipose tissue and mild growth deficiency in mice lacking Akt2/PKB b. J. Clin. Invest., 2003; 112: 197–208
  12. Easton M.R., Cho H., Roovers K., Shineman D.W., Mizrahi M., Forman M.S., Lee V.M., Szabolcs M., de Jong R., Oltersdorf T., Ludwig T., Efstratiadis A., Birnbaum M.J.: Role of Akt3/protein kinase Bg in attainment normal brain size. Mol. Cell. Biol., 2005; 25: 1869–1878
  13. Cheng G.Z., Zhang W., Wang L.H.: Regulation of cancer cell survival, migration, and invasion by Twist: AKT2 comes to interplay. Cancer Res., 2008; 68: 957–960
  14. Hu Y., Yao J., Liu Z., Liu X., Fu H., Ye K.: Akt phosphorylates acinus and inhibits its proteolytic cleavage, preventing chromatin condensation. EMBO J., 2005; 24: 3543–3554
  15. Parcellier A., Tintignac L.A., Zhuravleva E., Hemmings B.A.: PKB and the mitochondria: AKTing on apoptosis. Cell. Signal., 2008; 20: 21–30
  16. Soung Y.H., Lee J.W., Nam S.W., Lee J.Y., Yoo N.J., Lee S.H.: Mutational analysis of AKT1, AKT2 and AKT3 genes in common human carcinomas. Oncology, 2006; 70: 285–289
  17. Carpten J.D., Faber A.L., Horn C., Donoho G.P., Briggs S.L., Robbins C.M., Hostetter G., Boguslawski S., Moses T.Y., Savage S., Uhlik M., Lin A., Du J., Qian Y.W., Zeckner D.J., Tucker-Kellogg G., Touchman J., Patel K., Mousses S., Bittner M., Schevitz R., Lai M.H., Blanchard K.L., Thomas J.E.: A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer. Nature, 2007; 448: 439–444
  18. Crowell J.A., Steele V.E., Fay J.R.: Targeting the Akt protein kinase for cancer chemoprevention. Mol. Cancer Ther., 2007; 6: 2139–2148
  19. Young C.D., Anderson S.M.: Sugar and fat – that’s where it’s at: metabolic changes in tumors. Breast Cancer Res., 2008; 10: 202
  20. Wood I.S., Trayhurn P.: Glucose transporters (GLUT and SGLT): expanded families of sugar transport proteins. Br. J. Nutr., 2003; 89: 3–9
  21. Welsh G.I., Hers I., Berwick D.C., Dell G., Wherlock M., Birkin R., Leney S., Tavaré J.M.: Role of protein kinase B in insulin-regulated glucose uptake. Biochem. Soc. Trans., 2005; 33: 346–349
  22. Hudson C.C., Liu M., Chiang G.G., Otterness D.M., Loomis D.C., Kaper F., Giaccia A.J., Abraham R.T.: Regulation of hypoxia-inducible factor 1a expression and function by the mammalian target of rapamycin. Mol. Cell. Biol., 2002; 22: 7004–7014
  23. Majewski N., Nogueira V., Robey R.B., Hay N.: Akt inhibits apoptosis downstream of BID cleavage via a glucose-dependent mechanism involving mitochondrial hexokinases. Mol. Cell. Biol., 2004; 24: 730–740
  24. Manning B.D., Cantley L.C.: AKT/PKB signaling: navigating downstream. Cell, 2007; 129: 1261–1274
  25. Parcellier A., Tintignac L.A., Zhuravleva E., Hemmings B.A.: PKB and the mitochondria: AKTing on apoptosis. Cell. Signal., 2008; 20: 21–30
  26. Datta S.R., Dudek H., Tao X., Masters S., Fu H., Gotoh Y., Greenberg M.E.: Akt phosphorylation of BAD couples survival signals to the cell-intrinsic death machinery. Cell, 1997; 91: 231–241
  27. Gardai S.J., Hildeman D.A., Frankel S.K., Whitlock B.B., Frasch S.C., Borregaard N., Marrack P., Bratton D.L., Henson P.M.: Phosphorylation of Bax Ser184 by Akt regulates its activity and apoptosis of neutrophils. J. Biol. Chem., 2004; 279: 21085–21095
  28. Cardone M.H., Roy N., Stennicke H.R., Salvesen G.S., Franke T.F., Stanbridge E., Frisch S., Reed J.C.: Regulation of cell death protease caspase-9 by phosphorylation. Science, 1998; 282: 1318–1321
  29. Yang L., Sun M., Sun X.M., Cheng G.Z., Nicosia S.V., Cheng J.Q.: Akt attenuation of the serine protease activity of HtrA2/Omi through phosphorylation of serine 212. J. Biol. Chem., 2007; 282: 10981–10987
  30. Arcaro A., Guerreiro A.S.: The phosphoinositide 3-kinase pathway in human cancer: genetic alterations and therapeutic implications. Curr. Genomics, 2007; 8: 271–306
  31. Goswami A., Ranganathan P., Rangnekar V.M.: The phosphoinositide 3 kinase/Akt1/Par-4 axis: a cancer selective therapeutic target. Cancer Res., 2006; 66: 2889–2892
  32. Kruse J.P., Gu W.: Modes of p53 regulation. Cell, 2009; 137: 609–622
  33. Medema R.H., Kops G.J., Bos J.L., Burgering B.M.: AFX-like Forkhead transcription factors mediate cell-cycle regulation by Ras and PKB through p27kip1. Nature, 2000; 404: 782–787
  34. Wei W., Jin J., Schlisio S., Harper J.W., Kaelin W.G.Jr.: The v-Jun point mutation allows c-Jun to escape GSK3-dependent recognition and destruction by the Fbw7 ubiquitin ligase. Cancer Cell, 2005; 8: 25–33
  35. Gos M., Miłoszewska J., Przybyszewska M.: Rola przejścia epitelialno-mezenchymalnego w progresji nowotworów. Postepy Biochem., 2009; 55: 121–128
  36. Qiao M., Sheng S., Pardee A.B.: Metastasis and AKT activation. Cell Cycle, 2008; 7: 2991–2996
  37. Enomoto A., Ping J., Takahashi M.: Girdin, a novel actin-binding protein, and its family of proteins possess versalite functions in the Akt and Wnt signaling pathways. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2006; 1086: 169–184
  38. Park B.K., Zeng X., Glazer R.I.: Akt1 induces extracellular matrix invasion and matrix metalloproteinase-2 activity in mouse mammary epithelial cells. Cancer Res., 2001; 61: 7647–7653
  39. Kim D., Kim S., Koh H., Yoon S.O., Chung A.S., Cho K.S., Chung J.: Akt/PKB promotes cancer cell invasion via increased motility and metaloproteinase production. FASEB J., 2001; 15: 1953–1962
  40. Chen J., Somanath P., Razorenova O., Chen W.S., Hay N., Bornstein P., Byzova T.V.: Akt1 regulates pathological angiogenesis, vascular maturation and permeability in vivo. Nat. Med., 2005; 11: 1188–1196
  41. Dimmeler S., Fleming I., Fisslthaler B., Hermann C., Busse R., Zeiher A.M.: Activation of nitric oxide synthase in endothelial cells by Akt-dependent phosphorylation. Nature, 1999; 399: 601–605
  42. Jiang B.H., Liu L.Z.: Role of mTOR in anticancer drug resistance: perspectives for improved drug treatment. Drug Resist. Updat., 2008; 11: 63–76
  43. Świdzińska E., Naumnik W., Chyczewska E.: Angiogeneza i neoangiogeneza – znaczenie w raku płuca i innych nowotworach. Pneumonol. Alergol. Pol., 2006; 74: 414–420
  44. LoPiccolo J., Blumenthal G.M., Bernstein W.B., Dennis P.A.: Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway: effective combinations and clinical considerations. Drug Resist. Updat., 2008; 11: 32–50
  45. Momota H., Nerio E., Holland E.C.: Perifosine inhibits multiple signaling pathways in glial progenitors and cooperates with temozolomide to arrest cell proliferation in gliomas in vivo. Cancer Res., 2005; 65: 7429–7435
  46. Nyakern M., Cappellini A., Mantovani I., Martelli A.M.: Synergistic induction of apoptosis in human leukemia T cells by the Akt inhibitor perifosine and etoposide through activation of intrinsic and Fas-mediated extrinsic cell death pathways. Mol. Cancer Ther., 2006; 5: 1559–1570
  47. LoPiccolo J., Blumenthal G.M., Bernstein W.B., Dennis P.A.: Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway: effective combinations and clinical considerations. Drug Resist. Updat., 2008; 11: 32–50

 

 

KOMENTARZE
news

<Lipiec 2017>

pnwtśrczptsbnd
28
29
2
3
4
5
6
Analiza ryzyka dla QP
2017-07-06 do 2017-07-06
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
1
2
3
4
5
6
Newsletter