Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Choroba Alzheimera – co dzieje się w mózgu chorego?
Choroba Alzheimera – co dzieje się w mózgu chorego?
Szacuje się, że obecnie na chorobę Alzheimera cierpi ponad 30 milionów osób na całym świecie. Biorąc pod uwagę problem „starzenia się” społeczeństwa w wielu krajach, prognozy Międzynarodowego Stowarzyszenia Alzheimerowskiego (Alzheimer's Association) przewidują potrojenie tej liczby do 2050 roku. Mimo istnienia tak ogromnej populacji potrzebującej skutecznego terapeutyku oraz dynamicznych działań firm farmaceutycznych, nadal na rynku nie jest obecny lek zwalczający przyczyny choroby.

 

Kiedy mózg płata figle

Choroba Alzheimera należy do grupy chorób neurodegeneracyjnych ośrodkowego układu nerwowego. Prowadzi zatem do uszkodzeń neuronów, a w konsekwencji do zaburzeń pamięci, osobowości i wreszcie funkcji poznawczych. Upośledzenie sprawności intelektualnej zwykle narasta stopniowo, od nieznacznie nasilonego zapominania do całkowitej niesprawności umysłowej.  

 

Co jednak dzieje się w mózgu osoby chorej w sensie biochemicznym?

Już nawet 20 lat przed rozpoznaniem choroby dochodzi do powstawania złogów beta‑amyloidu w przestrzeni międzysynaptycznej. Produkcja i eliminacja amylodiu w jej obrębie jest naturalnym procesem związanym z przekazywaniem sygnałów. Problem pojawia się wówczas, gdy zaburzone jest usuwanie amyloidu, w następstwie czego dochodzi do powstawania jego złogów. Wcześniej podejrzewano, że złogi te powodują blokowanie receptorów na powierzchni postsynaptycznej. Dalsze badania dowiodły jednak, że wpływają one na zwiększenie produkcji neuroprzekaźnika – kwasu glutaminowego. Normalny poziom tej substancji jest niezbędny do prawidłowej pracy mózgu. Natomiast zbyt duża jej ilość powoduje nadmierną stymulację receptorów NMDA, będących głównymi molekularnymi systemami sterującymi plastycznością synaps, a co za tym idzie odgrywającymi kluczową rolę w prawidłowym funkcjonowaniu pamięci. Nadmiar złogów beta-amyloidu prowadzi zatem do uszkodzeń synaps.

 

Kolejną zmianą pojawiającą się w mózgu osoby chorej, już około 5 lat przed pojawieniem się objawów jest odkładanie się białka tau. Białko to w zdrowym organizmie odpowiada za stabilizację mikrotubul oraz wiązanie się ich z neurofilamentami i organellami komórkowymi. Ułatwia również przewodzenie bodźców wzdłuż aksonów i dendrytów. Powinowactwo białka tau do mikrotubul zależy od jego stopnia fosforylacji. Nadmierna fosforylacja uniemożliwia oddziaływanie z mikrotubulami i prowadzi do odkładania się białka w mózgu, czego następstwem jest powstawanie tzw. splątków neurofibrylarnych, które stanowią przeszkody nie do pokonania dla neurotransmiterów. Skutkiem takiej sytuacji jest zablokowanie przewodzenia impulsów, a co za tym idzie śmierć neuronów.

 

Mechanizm – tak oczywisty?

Powyższy opis sugeruje, że mechanizm zmian prowadzących do wystąpienia choroby Alzheimera został już dokładnie poznany. Jednak nic bardziej mylnego. Poszukiwania leków bazujące na analizie przedstawionego mechanizmu raz za razem prowadzą do porażek. Okazuje się zatem, że w mózgu osoby chorej musi występować jakiś dodatkowy proces, bądź opis zmian, którego dotychczas dokonano nie jest aż tak dokładny jak mogłoby się wydawać. Nie tak dawno, bo w połowie 2013 roku odkryto, że przyczyną choroby może być powstawanie oligomerów beta-amyloidu, a nie jego blaszek, jak dotychczas podejrzewano. Oligomery te mogą pojawiać się w mózgu wiele lat przed powstaniem blaszek, powodując zaburzenia przewodnictwa synaptycznego. Różnica z punktu widzenia laika wydaje się znikoma, jednak  naukowcy z Wydziału Neurologii Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles postanowili dokładnie przebadać budowę molekularną oligomerów beta-amyloidowych. Odkryli oni, że struktura beta-amyloidu wchodzącego w skład oligomerów, znacząco różni się od tej obserwowanej w blaszkach. Odkrycie to może być znaczącym krokiem w poszukiwaniu leku skutecznie działającego na chorobę Alzheimera. Dowodzi ono jednak również, jak wiele jeszcze może być do odkrycia w aspekcie zmian biochemicznych zachodzących w mózgu osoby chorej.

 

Co dotychczas pomaga?

Aktualnie stosowane terapie nie są w stanie wyeliminować przyczyn choroby, ani nawet zatrzymać jej postępu. Leczenie jest wyłącznie objawowe, a stosowane preparaty działają na funkcje poznawcze i zmniejszają zaburzenia pamięci. Jedną z tego typu substancji jest inhibitor acetylocholinoesterazy, który blokuje pracę enzymu rozkładającego acetylocholinę tym samym zwiększając jej poziom w mózgu, przez co poprawie ulegają funkcje poznawcze i nastrój chorego. Brak leku skutecznie działającego na przyczyny choroby może wynikać z faktu, że dostępne preparaty mają na celu zmniejszenie ilości blaszek beta-amyloidowych, a więc działają na późne etapy schorzenia. Celowym wydaje się zatem poszukiwanie leków hamujących wczesne zmiany, takie jak powstawanie oligomerów beta-amyloidu. Pojawia się tu jednak dodatkowy problem – jak wykryć tak wczesny etap choroby? Czy można w jakikolwiek sposób sprecyzować grupę podwyższonego ryzyka i jej profilaktycznie podawać taki lek?

 

Jakiś czas temu głośno było o Bapineuzumabie – substancji opracowanej przez Pfizer Inc i Johnson&Johnson. Lek przyczepia się do amyloidów i pomaga usunąć je z mózgu. Miał zatem być środkiem powstrzymującym zanik zdolności umysłowych u pacjentów. Okazało się jednak, że nie wywołuje pożądanych efektów. Badania na osobach posiadających gen zwiększający ryzyko wystąpienia Alzheimera wykazały, że stosowanie Bapineuzumabu powoduje zmniejszenie ilości amyloidów o 9%. Okazuje się jednak, że działa on skutecznie tylko u pacjentów we wczesnym stadium choroby zapobiegając zniszczeniu neuronów.
 

Walka trwa!

Mimo ogromnych trudności w poszukiwaniu skutecznego leku na chorobę Alzheimera środowisko naukowe nie poddaje się. Wynika to głównie z faktu dużego popytu na tego typu substancję, a co za tym idzie, wynalezienie jej będzie wiązało się z ogromnymi zyskami.

Niedawno zgłoszono opracowanie substancji przywracającej połączenia między komórkami nerwowymi, przez naukowców z Sanford-Burnham Medical Research Institute. Okazuje się, że substancja powstała z dwóch znanych już leków – nitrogliceryny i memantyny. Połączenie nazwano nitromemantyną, a dotychczas przeprowadzone badania na zwierzętach i ludzkich komórkach in vitro dały pozytywne wyniki. Kolejnym etapem będą zatem badania z udziałem pacjentów.  

Podjednostki wchodzące w skład nowej cząsteczki aktywnej, czyli nitrogliceryna i memantyna są powszechnie stosowane w leczeniu. Nitrogliceryna podawana jest pacjentom z chorobami serca i układu krążenia, natomiast memantyna używana jest w terapii choroby Alzheimera, Parkinsona czy stwardnienia rozsianego, a na rynku obecna jest pod takimi nazwami jak Namenda, Biomentin, Ebixa i Axura.

Mimo tendencji poszukiwania leków działających na wczesnych etapach schorzenia, wynikającej z odkrycia oligomerów beta-amyloidu, nitromemantyna oddziałuje na blaszki beta-amyloidowe, czyli działa na późne etapy choroby Alzheimera. Naukowcy z Sanford-Burnham Medical Research Institute chcą opracować bowiem terapię, którą można stosować skutecznie u osób z zaawansowaną postacią choroby, a więc w momencie kiedy schorzenie można już zdiagnozować.

Memantyna stanowi obiekt zainteresowania tej grupy badaczy już od wielu lat. Wcześniej odkryli, że blokuje ona receptor NMDA, hamując niektóre efekty choroby Alzheimera. Niestety badania dowiodły, że substancja nie działa tak dobrze, jak się spodziewali. Okazało się, że efekt ten wynika z oddziaływań elektrostatycznych – dodatnio naładowane cząsteczki leku były odpychane przez neurony posiadające taki sam ładunek, przez co działanie memantyny było ograniczone. Postanowiono więc połączyć badaną cząsteczkę z fragmentem nitrogliceryny, który może przyłączać się do receptora NMDA w nieco innym miejscu niwelując zjawisko odpychania, a tym samym poprawiając skuteczność działania leku. I rzeczywiście – badania na zwierzętach z modelem choroby Alzheimera wykazały, że nitromemantyna przywraca liczbę połączeń nerwowych do praktycznie normalnego stanu w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia terapii. Pacjenci i lekarze oczekują teraz z niecierpliwością kolejnych doniesień o postępach w badaniach nad tą substancją.

 

Może istnieje już lek?

Zaskoczeniem, jeżeli chodzi o badania nad substancjami działającymi na chorobę Alzheimera, było spostrzeżenie, że statyny, leki obniżające poziom cholesterolu, mogą znacznie zmniejszać ryzyko rozwoju choroby Alzheimera. Zespół dr Edith Hamel z Uniwersytetu McGill sprawdził działanie simwastatyny u zwierząt. Okazało się, że podawanie leku umożliwia zachowanie zdolności poznawczych u myszy z wczesnym stadium odpowiednika choroby Alzheimera. Obserwacja ta sugeruje, że substancja może chronić komórki nerwowe przed uszkodzeniem. Również z badań naukowców z Tajwanu, z udziałem niemal 58 tysięcy osób wynika, że statyny mogą zmniejszać ryzyko zachorowania nawet o dwie trzecie. Problem jest jednak znowu taki sam – terapia powinna rozpocząć się jak najwcześniej. Dlatego też część lekarzy sugeruje, że ze względu na dodatkowe korzyści, takie jak obniżanie poziomu cholesterolu i zmniejszanie ryzyka udaru mózgu, statyny powinno przepisywać się osobom powyżej 50 roku życia. Przyjmowanie leków mogłoby jednocześnie stanowić barierę ochronną przed chorobą Alzheimera. Przeciwnicy mówią o zbyt częstym przepisywaniu tych leków i lekceważeniu wywoływanych przez nie efektów ubocznych. Pewnie jest natomiast, że również w przypadku tych substancji leczniczych potrzebne są dodatkowe badania w zastosowaniu do leczenia demencji.

 

W kwestii terapii choroby Alzheimera pozostaje zatem nadal dużo do zrobienia. Pocieszający jest jednak fakt, że nieustannie naukowcy zgłębiają mechanizm działania choroby i poszukują skutecznego leku nie zrażając się dotychczasowymi porażkami, ponieważ każde niepowodzenie stanowi dodatkowe źródło informacji, które w przyszłości można wykorzystać.

 

KOMENTARZE
news

<Czerwiec 2017>

pnwtśrczptsbnd
29
30
31
1
2
3
4
6
KIS Technology Open Day
2017-06-06 do 2017-06-06
7
8
10
Wprowadzenie do analizy danych RNA-Seq
2017-06-10 do 2017-06-11
11
12
13
14
Audyt Laboratorium Mikrobiologicznego
2017-06-14 do 2017-06-14
15
16
17
18
21
24
NGS w badaniach regulacji genów
2017-06-24 do 2017-06-25
25
28
29
2
Newsletter