Jednoznaczne przyczyny chorób psychicznych takich jak schizofrenia czy autyzm są ciężkie do wskazania. Wyzwalane są w wyniku kombinacji czynników genetycznych i środowiskowych, które pojawiające się pojedynczo są nieznaczące, lecz występujące razem mogą wyzwalać chorobę. Zidentyfikowanie przyczyn genetycznych pozwala na opracowywanie bardziej specyficznych leków i terapii, zmniejszając  efekty uboczne i zwiększając skuteczność leczenia. Schizofrenia objawia się paranoją, urojeniami i halucynacjami. Chorzy mają także deficyty poznawcze, pozbawiające ich jasnego myślenia, możliwości organizacji myśli i zachowań.

Element do genetycznej układanki dołożyli naukowcy z Johns Hopkins Univerity School of Medicine, dostarczając dowody na wysokie ryzyko rozwoju schizofrenii przy obecności mutacji genu NPAS3 (Neuronal PAS domain protein 3). NPAS3 odpowiada za prawidłowy rozwój neuronów, w szczególności w rejonie hipokampu. Zmiany w aktywności tej części mózgu są obserwowane u chorych. Powiązanie NPAS3 ze schizofrenią było sugerowane w poprzednich badaniach. Mutacja w obrębie tego genu jest rzadka, ale zrozumienie roli tego genu może doprowadzić do lepszego zrozumienia, w jaki sposób inne geny przyczyniają się do rozwoju choroby.

Zespół badawczy użył DNA z próbek krwi pobranych od 34 osób. Wszystkie pochodziły z rodzin, w których więcej niż jedna osoba miała poważne zaburzenia psychiczne. Mutację NPAS3 znaleziono w rodzinie złożonej z dwojga rodziców i czwórki dorosłych dzieci. Była ona obecna u matki i dwójki dzieci ze schizofrenią oraz jednego dziecka z poważną depresją. NPAS3 odpowiada za produkcję białka zawierającego 933 aminiokwasy. Mutacja prowadzi tylko do jednej zmiany: walina jest zastępowana przez izoleucynę. Nie wiadomo, jak zmiana wpływa na strukturę i funkcję białka, lecz zmiana waliny na izoleucynę w innym białku APP jest wiązana z rozwojem Alzheimera.

NPAS3 jest przełącznikiem komórkowym, kontrolującym los wielu innych genów odpowiadających za rozwój i metabolizm mózgu. Aby sprawdzić, czy mutacja odgrywa istotną rolę, wyhodowano neurony z normalną i zmutowaną wersją genu.  W drugim przypadku neurony tworzyły  znacznie krótsze połączenia - a cecha ta jest krytyczna dla prawidłowego funkcjonowania mózgu. Co ciekawe, zmiany w innych genach wiązanych z rozwojem chorób psychicznych dają podobne rezultaty. Trwają  prace nad wyhodowaniem myszy z mutacją w NPAS, aby ostatecznie potwierdzić wynik poprzez badania behawioralne.

Mutacja w genie NPAS3 nie jest jedyną dotychczas zidentyfikowaną jako związana z rozwojem schizofrenii. Pomimo badań nie udało się dotychczas wskazać głównego winowajcy. Model wyjaśniający, dlaczego do rozwoju choroby mogą przyczynić się mutacje w różnych genach zaproponowali naukowcy z University at Buffalo. Zbadali właściwości szlaku genomowego INFS (Integrative Nuclear FGFR 1 Signaling), będącego punktem przecięcia szlaków 160 różnych genów.

Stał się on obiektem zainteresowania, ponieważ odpowiada za integrację sygnałów kontrolujących rozwój embrionalnych komórek macierzystych i progenitorowych komórek nerwowych. Co więcej jest związany ze szlakami niektórych genów określanych jako związane ze schizofrenią - wiążą one FGFR1 (receptor czynnika wzrostu fibroblastów), co ma kaskadowy wpływ na badany szlak INFS. Według hipotezy mutacja jednego z tych genów może wytrącić z równowagi cały system. Właśnie przy schizofrenni jest obserwowany cały zestaw zaburzeń, poczynając od zmian w strukturach, połączeniach i chemii (neuroprzekaźnikach) wielu systemów neuronalnych.

Model teoretyczny został z powodzeniem przetestowany u myszy z mutacją FGFR1, u których zaobserwowano zaburzenia w anatomii mózgu, zmianay w zachowaniu i przeciążenie sensoryczne. W modelu doświadczalnym jest to ekwiwalent ludzkiej schizofrenii.

Odkrycie wpływu INFS umożliwia opracowanie bardziej ogólnych sposobów terapii. Praca ta dostarcza także dodatkowych dowodów, że stosowanie u schizofreników antagonistów nikotyny wpływających na INFS poprawia ich funkcje poznawcze.

Przeczytaj również:

ADHD, choroba Alzheimera, schizofrenia - leczenie nowymi blokerami receptorów H3.

Neuron, embrion- pytania, rozwiązania

Seweryn Frasiński
portal Biotechnologia.pl

źródła:

www.buffalo.edu

medicalxpress.com