Pani prof. Barbara Klajnert z Uniwersytetu Łódzkiego  od lat zajmuje się dendrymerami. W rozmowie z portalem Biotechnologia.pl Pani Profesor opowiada o medycznym potencjale dendrymerów i problemach naukowców pracujących z tymi unikalnymi związkami.

Biotechnologia.pl: Podczas prelekcji na konferencji BezpieczNA NOwoczesność opowiadała Pani o dendrymerach i podkreślała w szczególności ich rolę jako potencjalnych nośników leków. Czy można powiedzieć, że dendrymery są, bądź będą lepsze niż standardowo używane nośniki leków?

prof. Barbara Klajnert: Denrymery mogą okazać się lepsze w przyszłości. Natomiast obecnie nadal prowadzi się intensywne badania nad dendrymerami i często są to wciąż badania podstawowe.

Dlaczego?

Wszystko wynika z bardzo specyficznej struktury dendrymerów. Na początku lat 80tych XX wieku, kiedy po raz pierwszy zsyntezowano dendrymery, świat naukowy wpadł w zachwyt nad regularnością tych cząsteczek, nad ich efektowną budową przypominającą strukturą drzewo. Mniej więcej od połowy lat 90tych rozpoczęły się próby medycznego zastosowania dendrymerów. Jednakże we wszelkich badaniach medycznych i biologicznych ważne jest to, aby cząsteczki były monodyspersyjne. Czyli zawsze należy mieć pewność, że każda cząstka danego związku będzie wyglądać tak samo. Tylko wtedy jest szansa, że dana substancja przejdzie przez wszelkie procedury oceny i zostanie dopuszczona do użytku, jako np. nowy lek. Dużym plusem dendrymerów, w stosunku do innych rozgałęzionych polimerów, jest ich bardzo regularna struktura. Co więcej strukturę dendrymerów możemy zaprojektować i „przyciąć” wedle naszych potrzeb. Zatem to są te dwie przewagi dendrymerów – monodyspersyjność i relatywnie łatwe manipulowanie kształtem cząsteczki oraz charakterystyką grup funkcyjnych na zewnętrznych łańcuchach.

W Pani badaniach jedna cząsteczka dendrymeru może być nośnikiem dwóch cząsteczek leku. Taki skomplekosowany z lekiem dendrymer dostaje się do komórki na drodze endocytozy. Jaka jest maksymalna wielkość cząsteczki, którą może związać dendrymer? 

Jeżeli chodzi o związanie cząsteczek leku z dendrymerem to nie ma ograniczeń. Ograniczenia w wielkości wiązanych cząsteczek mogą pojawić się później, właśnie podczas procesu wnikania do komórki. Istnieją na przykład takie struktury, w których do dendrymerów przyłączone są inne dendrymery. Taki kompleks nazywamy wówczas tektodendrymerem, a każdy z doczepionych do centralnej cząsteczki dendrymerów może pełnić inną funkcję. Jeden może przyłączać cząsteczki leku, inny z kolei może być wyznakowany fluorescencyjnie. Zatem sam kompleks tektodendrymeru może być naprawdę duży i nie ma tu specjalnych ograniczeń. Oczywiście należy pamiętać, że kompleks musi wniknąć na drodze endocytozy do organizmu, zatem to jest jedyne ograniczenie jego rozmiaru.

Czy cytotoksyczność dendrymerów stanowi problem? Czy jako potencjalne substancje pomagające w dystrybucji leków w organizmie mogą stanowić zagrożenie dla pacjenta?

To kwestia znalezienia równowagi. Z jednej strony dendrymery mają ogromne możliwości, ale z drugiej strony mają też sporą toksyczność. Najczęściej niestety dendrymery, którymi jesteśmy najbardziej zainteresowani są najbardziej toksyczne. Z jednej strony szerokie spektrum grup funkcyjnych, które dają ogromne możliwości przyłączania przeróżnych substancji intensyfikuje efekt terapeutyczny, a z drugiej może zwiększyć toksyczne działania dendrymeru,

Wymieniła Pani sporo potencjalnych zastosowań dendrymerów w medycynie. Czy istnieją już jakieś szczególne wytyczne organów regulacyjnych dotyczące dendrymerów?

Samych dendrymerów nie. Istnieją takie instytucje jak np. National Health Institute, zajmujące się oceną toksyczności wielu nanocząstek. Takie instytucje postępują według konkretnych protokołów, badają dendrymery w taki sam sposób jak bada się inne nanomateriały. I warto chyba tu zaznaczyć, że przed takimi badaniami jest przyszłość, bo nie chodzi o to, żeby w rożnych laboratoriach przeprowadzać ocenę cytotoksyczności danego związku, zaznaczmy że za każdym razem trochę innego związku, innymi metodami i na innych liniach komórkowych z innym protokołem, tylko żeby to wszystko było ustandaryzowane. Takie organizacje, które posiadają już wystandaryzowane metody  istnieją, ale jest ich stanowczo za mało.

Wspomniała Pani, że wprowadzany jest już na rynek oparty na dendrymerach lek celujący w wirus HIV.

Jest to czynnik ochronny, nie lek. Chodzi o preparat VivaGel™ firmy Starpharma, który zapobiega infekcji wirusem HIV

Podczas wykładu mówiła Pani o badaniach nad chorobami neurodegeneracyjnymi, czy można niedługo spodziewać się opartych na dendrymerach terapii na te choroby?

Myślę, że jest to kwestia jeszcze długich badań. Jeśli chodzi o choroby neurodegeneracyjne to sprawa jest bardziej skomplikowana, ponieważ  wszelkie badania, testy dotyczą tak wrażliwego organu jakim jest mózg. Chodzi o to, aby  efekt końcowy nie był gorszy niż sama choroba. Musimy mieć pewność, że terapia nie spowoduje poważnych skutków ubocznych. Dlatego pierwszym krokiem byłoby teraz przeprowadzenie badań in vivo tzn. na modelach zwierzęcych, które umożliwiłoby udzielenie odpowiedzi na pytanie, czy ta ścieżka ma jakąkolwiek przyszłość.

Czy wyniki badań Pani zespołu zostały opatentowane, czy do tego też jeszcze daleka droga?

Nie, my na razie wyników naszych badań nie patentowaliśmy, ale z całą pewnością chemicy z którymi współpracujemy za każdym razem patentują związki, które tworzą. Jest to cała biblioteka związków, bo pod pojęciem dendrymeru kryje się struktura cząstki, więc jest tyle dendrymerów, ile pomysłów na to co umieścimy w rdzeniu, jakie będą monomery i grupy funkcyjne. Z tego co wiem niektórzy też patentują podstawowe badania dotyczące oddziaływań dendrymerów z materiałem biologicznym.

Wspomniała Pani o współpracy z dużą liczbą partnerów lokalnych i zagranicznych. Jak to jest z tą współpracą, jak bardzo jest ona istotna? Może mogłaby Pani Profesor powiedzieć co jest kluczowe w nawiązywaniu kontaktów?

Jeśli chodzi o współpracę to ważną rolę odgrywa Akcja COST [European Cooperation in Science and Technology – przyp. red.], którą mam przyjemność koordynować. Jest to Akcja, która gromadzi ponad 20 krajów z Unii Europejskiej oraz Izrael, w sumie ponad czterdzieści laboratoriów. Akcja COST daje pieniądze na organizowanie konferencji, warsztatów oraz wymiany międzynarodowej. Taka  współpraca rozwija się już od 4 lat.

Bardzo pomocna i niesłychanie istotna w nawiązywaniu nowych kontaktów jest duża, organizowana co dwa lata konferencja, International Dendrimer Symposium.  Cztery lata temu rozpoczęliśmy też w Łodzi organizację cyklicznej, międzynarodowej konferencji Biodendrimer, czyli sympozjum zajmującego się tylko i wyłącznie biologicznymi aspektami dendrymerów. Organizatorem pierwszej konferencji była Pani Prof. Maria Bryszewska z Uniwersytetu Łódzkiego. Kolejne konferencje odbyły się we Francji i Hiszpanii. Następna jest planowana w Szwajcarii.

Dlatego jeśli chodzi o współpracę międzynarodową to nie mamy powodu do narzekania. Jest ona bardzo szeroka i bez niej byłoby nam bardzo trudno pozyskiwać związki do badań. Współpracujemy z wiodącymi laboratoriami, przykładowo laboratorium prof. Jean-Pierre Majorala [Tuluza, Francja - przyp. red.] – jest to jedno z najlepszych laboratoriów europejskiech  syntezujące dendrymery, dzięki czemu mamy dostęp do zupełnie nowych związków, dla których możemy szukać biologicznych zastosowań, czy badać ich biologiczne właściwości.

Co się dzieje z dendrymerem, który już spełnił swoją rolę w organizmie?

Jest zazwyczaj wydalany z moczem. Czas trwania dendrymeru zależy od jego struktury chemicznej. Niektóre są bardzo nietrwałe i gałęzie pękają już po godzinie czy dwóch krążenia w krwioobiegu, a są dendrymery znacznie trwalsze, które mogą krążyć nawet i całą dobę. Na co się decydujemy zależy od tego, jaki chcemy mieć efekt, jak długo chcemy żeby nasz związek utrzymywał się w organizmie. Przykładowo, jednym z zastosowań dendrymerów jest ich kompleksowanie z czynnikami kontrastującymi w rezonansie magnetycznym, gdzie chcemy wydłużyć krążenie czynnika kontrastującego w obiegu, po to żeby uzyskać lepszy stosunek sygnału do szumów w obrazowaniu – czyli w tym przypadku zależy nam na tym, żeby krążenie dendrymeru w krwioobiegu było jak najdłuższe. Czasami jednak lepiej żeby dendrymer po spełnieniu swojej roli, czyli np. po dostarczeniu leku do komórki jak najszybciej uległ biodegradacji.

Czyli po opuszczeniu organizmu, dendrymer nie ma prawa stanowić zagrożenia dla środowiska?

Nie. To wszystko oczywiście zależy od tego z czego jest zbudowany, ale nie ma powodu żeby sądzić, że będzie bardziej toksyczny niż monomery, z których został zrobiony.

Dziękujemy za rozmowę.

Rozmawiali Tomasz Sznerch i Anna Jeszka